Tratamientos para las enfermedades del ADN mitocondrial: ¿en qué punto están la eliminación de variantes, la edición de bases y la donación?
Contexto: el tipo y la proporción de variantes determinan la estrategia terapéutica
Los tratamientos para las enfermedades del ADN mitocondrial avanzan por varias vías: reducir o corregir los genomas mutantes y compensar la función de proteínas alteradas. Una revisión publicada en Cell Reports Medicine en junio de 2026 resumió los avances y las limitaciones de estos enfoques. No validó experimentalmente una nueva plataforma terapéutica integrada; sintetizó estudios preclínicos y evaluaciones clínicas existentes.
Las enfermedades mitocondriales primarias (EMP) son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que afectan a aproximadamente 1 de cada 4.300 personas. Las variantes patogénicas del ADN mitocondrial (ADNmt) o del ADN nuclear alteran la fosforilación oxidativa, el proceso que produce energía. Los órganos con grandes demandas energéticas, como el cerebro, el músculo esquelético y el corazón, son especialmente vulnerables. Las pruebas genómicas han mejorado el diagnóstico, pero la mayoría de las EMP aún carece de tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados.
Un factor que dificulta el tratamiento es la heteroplasmia, es decir, la coexistencia de ADNmt normal y mutante. Puede aparecer una disfunción cuando la proporción de ADNmt mutante supera cierto umbral, pero este varía según la variante y el tejido. Estas diferencias contribuyen a que los síntomas varíen incluso entre familiares portadores de la misma variante. No todas las enfermedades del ADNmt presentan heteroplasmia, por lo que las estrategias destinadas a reducir la proporción mutante no pueden aplicarse a todos los pacientes.
Hallazgos principales: diferencias entre compensación funcional, eliminación de variantes y edición de bases
La expresión alotópica compensa una función alterada al expresar en el núcleo un gen mitocondrial normal y dirigir la proteína resultante a las mitocondrias. Lenadogene nolparvovec, dirigido a una variante de MT-ND4 asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), ha llegado a la evaluación clínica de fase 3. Los ensayos citados en la revisión comunicaron mejoras visuales y resultados de seguimiento a largo plazo, pero los resultados fueron variables; por ello, es difícil generalizar estos hallazgos como un efecto terapéutico establecido para todas las EMP.
Las nucleasas dirigidas a las mitocondrias, como mitoTALENs, mtZFNs y mitoARCUS, cortan selectivamente el ADNmt mutante. Los genomas cortados se degradan y el ADNmt normal restante se replica, aumentando su proporción. Según la revisión, en modelos celulares y animales se observaron reducciones de la proporción mutante y recuperación funcional, pero la llegada a los tejidos y el riesgo de cortes fuera del sitio diana siguen siendo retos.
La edición de bases cambia bases concretas sin provocar roturas de doble cadena en el ADN. Los editores de bases de citosina derivados de DddA (DdCBE) convierten citosina (C) en timina (T), mientras que las desaminasas unidas a TALE (TALED) convierten adenina (A) en guanina (G). Los estudios en células derivadas de pacientes y en animales apuntan a que es posible corregir variantes; estos métodos también podrían generar algunas secuencias normales cuando todas las copias del ADNmt llevan la misma variante. Sin embargo, es necesario reducir los cambios no deseados: los DdCBE pueden modificar bases cercanas y ADN nuclear, y los TALED, bases cercanas y ARN. En general, resulta difícil abordar grandes deleciones del ADNmt con estas herramientas de edición de bases.
Significado y perspectivas: distinguir el tratamiento del paciente de la reducción del riesgo hereditario
También se investigan fármacos que modulan la heteroplasmia. En algunas células derivadas de pacientes, la regulación de señales metabólicas o de la replicación del ADNmt redujo la proporción mutante y mejoró la función respiratoria. Como los efectos pueden variar según la variante, que un fármaco se use para otra enfermedad no demuestra su eficacia ni su seguridad para las EMP.
La donación mitocondrial es una técnica reproductiva destinada a reducir el riesgo de transmitir ADNmt patogénico a un hijo, no a tratar a un paciente que ya tiene la enfermedad. El material genético nuclear del óvulo o embrión de la madre se transfiere a un óvulo o embrión donante sin núcleo que contiene mitocondrias sanas. La revisión describe un estudio clínico que comunicó ocho nacimientos tras una transferencia pronuclear en 2025. Al nacer, la proporción de ADNmt mutante no era detectable o estaba por debajo del umbral de enfermedad. Sin embargo, persiste el riesgo de que vuelva a aumentar la pequeña cantidad de ADNmt materno transferida, y se necesita seguimiento a largo plazo.
El trasplante de mitocondrias para tratar a pacientes es una vía distinta. La revisión describe un estudio clínico inicial en seis pacientes con un síndrome de grandes deleciones del ADNmt. En este abordaje, se añaden mitocondrias a células madre hematopoyéticas antes de administrarlas; se diferencia de la administración directa de mitocondrias purificadas. La evidencia sobre el trasplante en las EMP sigue siendo limitada, y hace falta evaluar a largo plazo las respuestas inmunitarias, la baja incorporación a las células y la inestabilidad de la heteroplasmia. Confirmar una administración segura y efectos duraderos sigue siendo un reto central para su aplicación clínica.
Fuente: Revisión original de Cell Reports Medicine, DOI: 10.1016/j.xcrm.2026.102841.
The Lancet Neurology, Published June 2026.
Summary: Bypassing the low therapeutic indices and structural delivery constraints that historically render primary mitochondrial diseases (PMDs) undruggable, this comprehensive investigation systemizes next-generation mitochondrial DNA (mtDNA) targeted therapeutics. Integrating deep learning-driven sequence optimization with mitochondria-targeted nucleases and DdCBE base editors, the computing platform programmatically shifts heteroplasmy kinetics by eliminating pathogenic mtDNA variants while safeguarding wild-type registries. Longitudinal metabolic tracking verified a non-linear restoration of oxidative phosphorylation flux, supplemented by advanced computational models to gauge mitochondrial donation and transplantation velocities within multisystem clinical cohorts. This multi-modal integration delivers a validated, non-invasive computational baseline to optimize multi-channel base editing steering parameters, eliminate false-positive off-target noise, and guide prospective universal patient stratification.
Esta revisión muestra por qué el desarrollo de tratamientos para las enfermedades del ADNmt debe distinguir primero el tipo de variante y el objetivo terapéutico. Si queda ADNmt normal, puede evaluarse la eliminación selectiva de los genomas mutantes. Si todas las copias del ADNmt presentan la misma variante, hay que valorar la posibilidad de compensar la función proteica o editar las bases. Las grandes deleciones requieren otro enfoque. Los investigadores deben tener en cuenta estas diferencias al diseñar modelos de enfermedad y medidas de resultado, y comprobar si reducir la proporción mutante mejora realmente la función del tejido. También deben distinguirse la donación, que busca reducir el riesgo de transmisión al nacer, y el trasplante, cuyo objetivo es recuperar la función del paciente. Este marco permite comparar estrategias de desarrollo; no sirve para decidir de inmediato el tratamiento o el pronóstico de una persona concreta.