Antecedentes

La puntuación de riesgo poligénico (PRS, por sus siglas en inglés), que calcula el riesgo futuro de desarrollar enfermedades mediante la combinación de las variantes genéticas individuales, ha sido reconocida como una herramienta fundamental para la medicina de precisión. Se trata de un método que evalúa la predisposición individual sumando estadísticamente los efectos de cientos de miles a millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Sin embargo, los estudios previos sobre la dinámica del genoma estaban atrapados en una limitación estructural grave: el desequilibrio muestral. Esto se debió a que más del 80% de los participantes utilizados en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) provenían de linajes de ascendencia europea.

Esta distorsión de los datos genómicos ha provocado una caída drástica en el rendimiento de los modelos predictivos en poblaciones no europeas. Al aplicar algoritmos de PRS existentes a grupos de ascendencia africana o hispana, la precisión predictiva puede caer a menos de la mitad en comparación con los grupos europeos. Esto se debe a que los patrones de desequilibrio de ligamiento (LD) y la frecuencia de los alelos difieren entre las poblaciones al evaluar la susceptibilidad a enfermedades. En consecuencia, se han planteado críticas constantes a que el avance de la investigación genómica profundiza las desigualdades en materia de salud al beneficiar únicamente a determinadas razas.

Hallazgos clave

Los investigadores optaron por una estrategia de metanálisis a gran escala y multirracial que combinaba datos del programa de investigación All of Us (AoU) de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) y la UK Biobank (UKB). AoU es una cohorte que ha asegurado más del 50 % de participantes de minorías étnicas, históricamente excluidas de la investigación médica. Los investigadores integraron datos de secuenciación del genoma completo (WGS) y análisis de genotipo de cientos de miles de individuos registrados en dos grandes biobancos para reconstruir modelos de rasgos complejos y enfermedades crónicas principales.

Al aplicar una técnica de regresión bayesiana multirracial que aprende simultáneamente la estructura genotípica de diversas razas, la capacidad predictiva del modelo en grupos no europeos mejoró notablemente. En enfermedades crónicas principales como la diabetes tipo 2, la enfermedad coronaria y la hipertensión, la precisión predictiva (AUC) para los grupos de ascendencia africana y mestiza de las Américas aumentó significativamente en comparación con los modelos basados en una sola raza. En particular, en la cohorte de ascendencia africana, el rendimiento de predicción de los rasgos continuos de presión arterial sistólica e índice de masa corporal (IMC) registró una mejora de hasta más del 40%. Esto fue posible gracias a un algoritmo que selecciona variantes genéticas causales comunes entre diversos grupos y corrige meticulosamente la estructura de LD específica de cada población. Esto demuestra que la garantía de diversidad genética, además de la expansión absoluta del tamaño de la muestra, es el factor determinante en el rendimiento de los algoritmos predictivos.

Significado y perspectivas

Este estudio demuestra que la expansión de la escala de los datos y la recolección de muestras multirraciales son soluciones prácticas para cerrar la brecha étnica en la genómica clínica. Se ha establecido un punto de inflexión para ampliar el alcance de la medicina preventiva de precisión, que anteriormente estaba limitada a etnias específicas. La universalización de los algoritmos multiancestrales permitirá reducir los errores de falsos negativos en los sistemas de cribado temprano, elevando la precisión en la identificación de grupos de alto riesgo. En la industria farmacéutica global, se abre la posibilidad de validar previamente la validez genética en el proceso de descubrimiento de dianas terapéuticas en diversas poblaciones étnicas.

No obstante, se requiere un enfoque cauteloso para la aplicación clínica. A pesar del aumento de muestras no europeas, la densidad de los datos aún es insuficiente para reflejar completamente la alta heterogeneidad genética dentro de la población africana. Además, se señala como un desafío pendiente la necesidad de ajustar por la interacción de factores no genéticos, como los determinantes socioeconómicos y el entorno residencial, en las enfermedades complejas. En el futuro, será necesaria la vinculación internacional de datos con cohortes locales de Asia, América del Sur y el continente africano para lograr una verdadera equidad genómica global.