La vida de Pierre Chambon, quien amplió los horizontes de la medicina molecular mediante el descubrimiento de receptores nucleares y los principios de la expresión génica en eucariotas
Antecedentes
A principios de la década de 1960, la biología molecular se limitaba al estudio de procariotas, como la Escherichia coli. La comunidad científica no estaba segura de si la hipótesis del operón de Jacques Monod y François Jacob, establecida en bacterias, era aplicable a los eucariotas. Cómo los organismos complejos, como las células humanas y animales, leían y regulaban la información genética era un territorio completamente desconocido.
La estructura de la cromatina y el enorme tamaño del genoma en las células eucariotas presentaban limitaciones claras para los métodos de análisis basados en bacterias. La genética molecular requería urgentemente nuevas estrategias analíticas para aislar y caracterizar con precisión la maquinaria molecular responsable de la transcripción dentro del núcleo celular. Pierre Chambon, médico y bioquímico francés, comenzó sus investigaciones en este periodo y dedicó su vida a desentrañar la realidad de los mecanismos de control de la transcripción en eucariotas.
Descubrimientos clave
El equipo de investigación de Pierre Chambon se centró en la exploración de la ARN polimerasa presente en el núcleo de las células animales. En 1969, lograron aislar y purificar la ARN polimerasa B (actualmente conocida como ARN polimerasa II), responsable de la transcripción del ARN mensajero que codifica proteínas, a partir de tejido timo de ternero. Al demostrar las diferencias en la sensibilidad a la toxina alfa-amanitina, identificaron que, a diferencia de los procariotas, los eucariotas poseen tres tipos de polimerasas con funciones diferenciadas.
En 1977, mientras analizaba el gen de la ovalbúmina del huevo de gallina, observó de forma independiente la estructura de genes segmentados, donde secuencias no codificantes (intrones) se intercalan entre secuencias codificantes (exones). En 1981, en una investigación conjunta con Richard Brettman, reveló que los extremos 5' GT y 3' AG de los intrones en genes eucariotas están altamente conservados. Este principio de conservación de secuencias, conocido como la regla de Sham-Brettenach, fue una pista decisiva para esclarecer el mecanismo de splicing. Además, demostró la existencia y las características de la caja TATA en las regiones promotoras de los eucariotas, donde se forma el complejo de iniciación de la transcripción.
En la década de 1980, Chambon centró su atención en los factores reguladores de la expresión génica. Clonó sucesivamente los genes de los receptores de estrógeno (ER) y de ácido retinoico (RAR), y decodificó sus secuencias de aminoácidos. Confirmó que las hormonas lipídicas, como los esteroides y los metabolitos de la vitamina A, atraviesan la membrana celular, se unen a proteínas receptoras en el núcleo y se unen directamente a secuencias específicas de ADN (HRE) para inducir la expresión de genes diana. Con esto, estableció un modelo integrado de control de la transcripción génica, demostrando que 48 tipos de receptores nucleares humanos comparten similitudes estructurales y forman una superfamilia única. En 1994, fundó el IGBMC en Estrasburgo (Francia) y desarrolló la tecnología de inactivación génica inducible Cre-ERT2, que permite eliminar genes con especificidad espacio-temporal en modelos de ratón, la cual se difundió entre investigadores de todo el mundo.
Significado y perspectivas
La investigación de Chambon transformó el paradigma de la interpretación de los mecanismos de las enfermedades y del desarrollo de nuevos fármacos, más allá de la genética básica. Al esclarecer la estructura molecular mediante la cual los receptores nucleares responden a las hormonas para regular la transcripción, se sentaron las bases biológicas para el desarrollo de fármacos dirigidos contra el cáncer de mama, como el tamoxifeno y el fulvestrant. Asimismo, la terapia combinada con ácido todo-trans retinoico (ATRA) se ha consolidado como el estándar clínico en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda, y su mecanismo del receptor del ácido retinoico desempeña un papel fundamental en este contexto.
Los principios de control de la guerra que estableció se están expandiendo actualmente hacia el análisis de complejos de regulación epigenética y la tecnología de degradación de proteínas dirigidas (TPD). No obstante, dado que los receptores nucleares regulan funciones fisiológicas extensas en todo el cuerpo, la superación de la toxicidad fuera de la diana y la resistencia a los fármacos sigue siendo un desafío. Las investigaciones para diseñar con precisión moduladores selectivos de receptores nucleares (SMRN), que actúen selectivamente solo en tejidos o células enfermas específicas, continúan como legado de su trabajo.
Nature Genetics, Published online: 15 September 2026; doi:10.1038/s41588-026-02771-zPierre Chambon (1931–2026)
La vía de señalización de los receptores nucleares identificada por Chambon se convierte directamente en una parte fundamental del pipeline de la industria biofarmacéutica moderna. Un ejemplo representativo es la estrategia clínica de prescribir degradadores selectivos de receptores de estrógeno (SERD) de próxima generación por vía oral para pacientes con cáncer de mama metastásico con resistencia a la terapia endocrina debido a mutaciones en el receptor de estrógeno (ESR1). La comercialización de resmetirom, que busca reducir la acumulación de lípidos activando selectivamente el receptor beta de hormona tiroidea (THR-β) en los hepatocitos para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica asociada a fibrosis (MASH), también se basa en los estudios sobre receptores nucleares realizados por Shamoon. Su técnica de manipulación genética Cre-ERT2 se utiliza como proceso estándar en la creación de modelos animales de enfermedades y en las etapas de validación de dianas en biotecnológicas globales.