Antecedentes

La edad inscrita en el calendario y la velocidad del envejecimiento biológico de los órganos humanos no coinciden. A medida que la investigación de fármacos para ralentizar o revertir el ritmo de envejecimiento cobra vitalidad, la tecnología de medición objetiva de la edad biológica se ha convertido en una tarea esencial. Aunque los relojes epigenéticos, que analizan patrones de metilación del ADN, se han utilizado ampliamente, se considera que son insuficientes para captar con agilidad las respuestas fisiológicas a corto plazo tras la administración de fármacos. Por el contrario, la proteómica, que rastrea los cambios en las proteínas sanguíneas, se posiciona como una medida de precisión que refleja en tiempo real el daño orgánico, las anomalías metabólicas y las respuestas inmunitarias.

La fibrosis pulmonar idiopática (IPF) es una enfermedad respiratoria intratable estrechamente ligada al envejecimiento. Los alvéolos se endurecen progresivamente provocando insuficiencia respiratoria, pero los tratamientos existentes han tenido la limitación de solo ralentizar parcialmente la tasa de deterioro de la función pulmonar. Al revelarse que la patofisiología de la fibrosis está vinculada al envejecimiento celular y la degeneración tisular, se abrió la vía para intentos farmacológicos que van más allá de la enfermedad misma para ralentizar la velocidad de envejecimiento. Insilico Medicine, una empresa de desarrollo de fármacos con inteligencia artificial (IA), ha identificado rentosertib (código de desarrollo INS018_055), un fármaco que inhibe la proteína diana TNIK (Traf2- and Nck-interacting kinase), y lo ha llevado a la fase 2 de ensayos clínicos. El diseño es audaz: pretende esclarecer incluso el impacto del fármaco en la edad biológica del paciente durante el proceso de medición de la respuesta terapéutica.

Hallazgos clave

El equipo de investigación realizó un análisis preciso de los plasmas de 42 pacientes de un ensayo clínico de fase 2a en el que participaron 71 pacientes con IPF. Se recolectaron muestras de sangre de los pacientes de forma escalonada en el momento basal, así como a las 2, 4 y 12 semanas tras la administración del fármaco. Utilizando la plataforma de análisis proteico de alto rendimiento Olink, se completó un mapa molecular de alta resolución rastreando la expresión de 2.841 proteínas en sangre. Se aplicaron simultáneamente 6 tipos de relojes proteómicos desarrollados de forma independiente por la comunidad científica al vasto conjunto de datos. Los modelos utilizados en el análisis fueron ProtAge, OrganAge (modelo cronológico y de mortalidad), PAC, ipfP3GPT y PAOPAC. Al aplicar estos 6 modelos, construidos sobre diferentes algoritmos y datos de entrenamiento, al mismo grupo de pacientes, se realizó una validación cruzada.

Los 6 relojes proteómicos indicaron que la edad biológica predicha disminuyó claramente en el grupo tratado con lentocertib en comparación con el grupo placebo. A medida que se prolongaba el período de administración, la magnitud de la reducción de la edad biológica aumentaba, siguiendo una trayectoria constante. No se trató de un cambio accidental en un único indicador, sino que los 6 relojes con diferentes mecanismos señalaron simultáneamente una dirección antienvejecimiento. Los investigadores también examinaron el impacto del fármaco por órgano, detectando señales de rejuvenecimiento no solo en los pulmones, sino también en indicadores de múltiples órganos como el hígado y los riñones. Se observó una mejora en la capacidad vital forzada (FVC), indicador de la función pulmonar, y un efecto de reversión de la edad biológica estadísticamente independiente. Este resultado respalda la posibilidad de que el fármaco mismo haya inhibido las vías de envejecimiento sistémico, más allá de una simple respuesta secundaria a la mitigación de la fibrosis en el tejido pulmonar.

Significado y perspectivas

Este estudio se evalúa como un punto de inflexión que ha elevado la investigación antienvejecimiento, que se limitaba a experimentos con animales, al ámbito de los ensayos clínicos en humanos. Es el primer caso en el que se demuestra la eficacia antienvejecimiento sistémica de un fármaco aplicando paralelamente múltiples relojes proteómicos en una sola cohorte clínica. El logro consiste en asegurar la fiabilidad de los datos mediante seis modelos independientes, superando el sesgo inherente a un único biomarcador biológico. La industria farmacéutica está prestando atención al resultado que confirma que los tratamientos para enfermedades crónicas relacionadas con la edad pueden mejorar los indicadores de envejecimiento sistémico. Esto fortalece la expansión de futuras líneas de fármacos que tengan como indicación no solo una enfermedad específica, sino enfermedades crónicas complejas o el propio envejecimiento. Esto sugiere la posibilidad de que los relojes proteómicos sean adoptados como marcadores sustitutos clave en futuros ensayos clínicos de fármacos antienvejecimiento.

Sin embargo, también existen visiones cautelosas. Existe la clara limitación de que se trata de un estudio secundario a pequeña escala que analizó solo a 42 de los participantes totales del ensayo. Se señala que es arriesgado extrapolar la mejora de los indicadores observada en pacientes con enfermedades pulmonares graves, caracterizadas por inflamación crónica y fibrosis, como un efecto antienvejecimiento en la población general. Los expertos, incluido el profesor Michael Levitt, ganador del Premio Nobel de Química en 2013, han señalado que debe distinguirse claramente entre la mejora secundaria derivada del tratamiento de una enfermedad y el retraso puro del envejecimiento. El siguiente desafío es demostrar la eficacia general del fármaco mediante ensayos clínicos prospectivos a gran escala y pruebas en sujetos sanos.