Tolerancia y resistencia a los antibióticos en los biofilms: una revisión de las posibilidades y los límites de las terapias combinadas de próxima generación
Cómo sobreviven los biofilms a los antibióticos: diferencia entre tolerancia y resistencia
Los biofilms crean un entorno que favorece la supervivencia durante la exposición a antibióticos mediante estructuras que dificultan la penetración de los fármacos y la baja actividad metabólica de las bacterias. Una revisión publicada en Frontiers in Microbiology resume estos mecanismos de supervivencia y examina las posibilidades y limitaciones de estrategias como los nanotransportadores, los péptidos antimicrobianos, los fagos y las herramientas dirigidas a genes. Un tema central es la posibilidad de combinar enfoques que actúan sobre distintas dianas.
Un biofilm es una comunidad de microorganismos adherida a una superficie y rodeada de sustancias poliméricas extracelulares (EPS) que los propios microorganismos producen. Las EPS incluyen ADN extracelular, polisacáridos y proteínas. Esta estructura dificulta el desplazamiento y la acción de los antibióticos, mientras que las bacterias que crecen lentamente o tienen una actividad metabólica reducida en su interior pueden sobrevivir a la exposición a los fármacos.
La revisión distingue la tolerancia a los antibióticos en este contexto de la resistencia genética. La tolerancia es un estado reversible y no genético que permite soportar una exposición temporal a los antibióticos sin que aumente la concentración mínima inhibitoria. La resistencia es una capacidad heredable que permite crecer a concentraciones del fármaco que inhibirían el crecimiento de cepas sensibles o las matarían. Los biofilms aumentan principalmente la tolerancia, pero la permanencia de bacterias supervivientes y la transferencia horizontal de genes dentro de la comunidad pueden crear condiciones que favorezcan la evolución y propagación de la resistencia a largo plazo.
Candidatos terapéuticos dirigidos a barreras, paredes celulares y señales
Los enfoques descritos en la revisión difieren en sus dianas y mecanismos de acción. Se estudian los nanotransportadores como medio para llevar antibióticos y otros agentes hasta los biofilms. Los péptidos antimicrobianos (AMP) se presentan como candidatos que actúan sobre las membranas celulares o inhiben la formación de biofilms, aunque la degradación en el organismo, la excreción rápida, la reducción de actividad en los fluidos biológicos y la toxicidad a concentraciones altas se señalaron como factores que limitan su aplicación.
También se consideran los bacteriófagos, virus que infectan bacterias, y las enzimas derivadas de fagos. Las despolimerasas degradan las EPS y facilitan el acceso de los fármacos; las lisinas degradan el peptidoglucano de la pared celular bacteriana. Son enfoques dirigidos, respectivamente, a la barrera polimérica extracelular y a la propia pared celular de las bacterias.
La revisión también aborda la inhibición de la detección de quórum, el intercambio de señales entre bacterias en función de su densidad, y la reducción de la expresión de genes relacionados mediante interferencia CRISPR (CRISPRi). En un estudio previo citado, la CRISPRi dirigida al gen luxS en aislados clínicos de Escherichia coli inhibió la formación de biofilms en torno a un 50%. Esta cifra corresponde a la inhibición de la formación de biofilms, no al éxito del tratamiento en pacientes. El texto de la revisión facilitado no especifica el número de cepas ni las condiciones de cultivo de ese experimento, por lo que es difícil generalizar el resultado.
Retos para trasladar los efectos de las combinaciones a la clínica
Las combinaciones de nanopartículas y antibióticos, inhibidores de la detección de quórum y antibióticos, o fagos y enzimas se analizaron principalmente a partir de evidencia in vitro y de modelos animales. La revisión también describe informes clínicos basados en casos sobre combinaciones de fagos y antibióticos. Sin embargo, la propia revisión no desarrolló un tratamiento único que combinara todas estas plataformas ni demostró su superioridad en un ensayo clínico comparativo.
La combinación no siempre resulta ventajosa. La replicación de los fagos requiere actividad metabólica bacteriana, por lo que los antibióticos bacteriostáticos que inhiben el crecimiento bacteriano podrían interferir con ella. También persiste el riesgo de que las bacterias eludan la inhibición de la detección de quórum al modificar las vías de señalización o activar vías compensatorias.
En los focos reales de infección, las condiciones de oxígeno y nutrientes y la composición microbiana son más complejas que en los modelos de laboratorio, por lo que los efectos in vitro podrían no reproducirse in vivo. La eficiencia de la entrega de los agentes terapéuticos y la toxicidad, la estabilidad durante la fabricación, la consistencia entre lotes de producción y la validación regulatoria también se señalaron como retos para la aplicación clínica. La revisión plantea líneas para desarrollar candidatos de terapia combinada; no demuestra una mejora de las tasas de curación de los pacientes ni la prevención completa de nuevas resistencias.
Fuente: Revisión original en Frontiers in Microbiology.
Biofilm mediated antimicrobial resistance (AMR) has become a critical global health and economic challenge, affecting both community and healthcare settings. Microbial Biofilms significantly enhance the antibiotic tolerance and cause the persistent and device-associated infections via limited drug penetration, degradation of antibiotics, and assist horizontal gene transfer. Biofilm-mediated antimicrobial resistance remains a major obstacle to treating infectious diseases today. Biofilms can boost antibiotic tolerance by up to 1,000 times and lead to chronic, persistent, and device-associated infections. The lack of FDA-approved anti-biofilm drugs highlights the urgent need for new therapeutic strategies and mechanistic insights. Redefining the treatment landscape and improving outcomes for resistant infections could be achieved through a multi-platform therapeutic approach. This review summarizes recent developments in our knowledge of how biofilms contribute to antibiotic resistance and highlights new therapeutic strategies, such as nanotechnology, antimicrobial peptides, bacteriophage-derived enzymes, quorum-sensing inhibitors, CRISPR-based tools, microbiome engineering, and AI-driven drug discovery.
Esta revisión reúne evidencia útil para distinguir las barreras estructurales de los biofilms, el bajo metabolismo bacteriano y la resistencia genética al evaluar candidatos terapéuticos para heridas crónicas o infecciones asociadas a dispositivos médicos. Por ejemplo, el desarrollo de una combinación de fagos y antibióticos comenzaría por comprobar si el fago puede infectar la cepa objetivo y si el antibiótico interfiere con la replicación del fago. Una reducción del biofilm in vitro, por sí sola, no permite esperar el mismo efecto en pacientes. Es necesario evaluar la eliminación y el recrecimiento bacterianos, la toxicidad y la estabilidad de la entrega de los agentes terapéuticos en modelos que reflejen el foco de infección, y acumular evidencia clínica. Determinar en qué condiciones cada combinación ofrece beneficios o plantea riesgos puede orientar la selección de candidatos y el desarrollo de formulaciones.