El número de copias del gen C4A se asocia con la cantidad de proteína C4 en neutrófilos de personas con esquizofrenia
Antecedentes: señales inmunitarias del complemento más allá del plasma
En los neutrófilos de personas con esquizofrenia, un mayor número de copias del gen C4A se asoció con una tendencia a presentar una mayor cantidad de proteína C4 del complemento. El estudio, publicado en PNAS, indica que el C4 de las células inmunitarias periféricas podría aportar pistas sobre los cambios de la inmunidad innata en la esquizofrenia. Se trata de una correlación observada en un estudio observacional pequeño; no demuestra que tener más copias del gen cause directamente un aumento de la proteína.
El complemento es un sistema de proteínas que participa en la inmunidad innata. Estudios anteriores han descrito una asociación entre el riesgo de esquizofrenia y el número de copias del gen C4A, así como una relación entre la expresión de C4A y la eliminación de sinapsis en modelos experimentales. Sin embargo, los resultados de estudios cerebrales por sí solos no bastan para explicar los cambios inmunitarios en la sangre. Se había informado de un aumento de los productos de activación de C4 en el plasma de personas con esquizofrenia, pero no se observaron de forma consistente cambios correspondientes en otras proteínas de la vía del complemento. Por ello, el equipo se centró en células inmunitarias que podrían aportar o activar C4 fuera del plasma.
Hallazgos principales: correlación positiva en los neutrófilos del grupo de pacientes
Primero, el equipo examinó mediante citometría de flujo sangre total fresca de 10 donantes anónimos y analizó datos públicos de expresión génica. La proteína C4 se detectó principalmente en neutrófilos y monocitos. Los datos públicos de expresión también respaldaron la expresión de C4A en estos tipos celulares.
La comparación clínica incluyó a 30 personas en el grupo de pacientes, con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, y a 38 controles. Los participantes tenían entre 18 y 35 años; los pacientes se encontraban dentro de los cinco años posteriores al primer diagnóstico o al inicio del tratamiento antipsicótico. El número de copias génicas se determinó mediante reacción en cadena de la polimerasa digital por gotas (ddPCR). La proteína C4 en neutrófilos y plasma se midió por Western blot, y el C4 en monocitos clásicos, por citometría de flujo. El análisis de neutrófilos incluyó muestras de 15 pacientes y 21 controles.
En los neutrófilos del grupo de pacientes, el número de copias de C4A y la cantidad de proteína C4 mostraron una correlación positiva por rangos. El coeficiente de correlación de Spearman fue 0,63, con un intervalo de confianza del 95% corregido por sesgo y acelerado de 0,12–0,89; P=0,012, significativo incluso tras corregir por pruebas múltiples. No se detectó esa correlación en monocitos clásicos ni en plasma de ninguno de los dos grupos. Sin embargo, la diferencia entre pacientes y controles en el coeficiente de correlación de los neutrófilos tuvo un valor P=0,067 y no alcanzó la significación estadística según el criterio convencional. Que la correlación solo fuera significativa en el grupo de pacientes no permite afirmar que sea específica de la esquizofrenia.
Significado y perspectivas: la función del C4 intracelular requiere más estudio
El equipo planteó que el C4 de los neutrófilos podría ser una de las fuentes que contribuyen a la activación del complemento observada en la esquizofrenia. Un análisis exploratorio también mostró una tendencia a que la cantidad de proteína C4 en los neutrófilos fuera menor en el grupo de pacientes que en los controles. La diferencia entre grupos tuvo P=0,056 al ajustar solo por el número de copias de C4A, y P=0,0055 al ajustar también por el índice de masa corporal. Este análisis fue exploratorio y no se corrigió por pruebas múltiples. La interpretación de que la proteína se consume durante la activación es una hipótesis de los investigadores; el estudio no demostró directamente esa vía. Las correlaciones entre el C4 de los neutrófilos y las puntuaciones de estrés o síntomas tampoco fueron estadísticamente significativas.
Una limitación es el reducido tamaño de la muestra de pacientes, de 15 personas, en el análisis principal de neutrófilos. Hay que considerar los efectos de la exposición a medicamentos, el índice de masa corporal y la conservación en congelación. La beta-actina (β-actin), utilizada como referencia para comparar cantidades de proteína, también podría variar según el estado de la enfermedad. El método de medición detecta el C4 total, que comprende C4A y C4B, por lo que los resultados no pueden interpretarse como cambios exclusivos de la proteína C4A. El estudio tampoco midió directamente la expresión de ambos genes en células de los pacientes. Quedaron fuera de su alcance la sincronización de las señales periféricas con la actividad del complemento o la eliminación de sinapsis en el cerebro, el rendimiento para el diagnóstico temprano y los efectos del tratamiento anticomplemento.
El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el artículo de PNAS disponible en acceso abierto.
PNAS, Vol. 123, Issue 20, May 2026. DOI: 10.1073/pnas.2603129665
Summary: While excessive synaptic pruning mediated by central nervous system complement activation has been implicated in the risk of schizophrenia, establishing reliable, minimally invasive biomatrices has remained a persistent challenge. This benchmark study bridges the central-peripheral barrier by correlating genomic C4A copy number variations (CNVs) with peripheral complement C4 protein kinetics and multi-parametric flow cytometry immune profiles. The data demonstrates a highly linear, causal linkage where elevated C4A gene dosage programmatically drives systemic C4 protein accumulation, with the strongest immunophenotypic signature mapped specifically onto peripheral B cells and monocytes, delivering a robust computational baseline for pre-symptomatic diagnostic modeling and targeted neuroimmunological stratification.
Este estudio aporta una base para examinar por separado el C4 del plasma y el de las células inmunitarias al investigar los cambios del complemento en la esquizofrenia. En estudios posteriores se podrían medir conjuntamente el número de copias de C4A y el C4 de los neutrófilos, y comprobar si la asociación se reproduce en pacientes con un primer episodio psicótico que no hayan recibido medicación y en cohortes independientes. Combinar métodos que distingan C4A de C4B con análisis unicelulares ayudaría a comparar con mayor precisión las cantidades de proteína en cada tipo celular. También hacen falta experimentos que estudien directamente las vías de activación y consumo. Estas comprobaciones podrían precisar la base de evidencia para explorar las vías inmunitarias periféricas como posibles objetivos terapéuticos. Los resultados actuales por sí solos no justifican incorporar un análisis de sangre para diagnosticar la esquizofrenia ni recomendar un tratamiento anticomplemento.