La terapia génica AAV basada en la variante Padua reduce drásticamente la frecuencia de hemorragias en adolescentes con hemofilia B
Antecedentes
La hemofilia B es una enfermedad hemorrágica rara de origen congénito causada por la deficiencia o mutación del gen que codifica el factor IX de coagulación (Factor IX, FIX). Los pacientes experimentan hemorragias espontáneas en articulaciones y tejidos blandos ante impactos leves, y las hemorragias recurrentes pueden derivar en artropatía irreversible y dolor crónico. El tratamiento estándar actual es la profilaxis mediante la administración regular de concentrados de FIX por vía intravenosa, pero la carga física de las inyecciones de por vida, los altos costes y la dificultad de acceso venoso son causas principales de baja adherencia al tratamiento.
Para superar estas limitaciones, se han desarrollado terapias de sustitución génica utilizando vectores de virus adenoasociados (AAV) dirigidas a adultos. Sin embargo, en el grupo de pacientes adolescentes, existe el riesgo de que el material genético terapéutico en forma de episoma se diluya debido al crecimiento continuo del hígado y la división celular, lo que ha generado cautela en su aplicación clínica. En particular, el uso del gen FIX de tipo silvestre requería dosis elevadas de vectores para inducir una actividad de coagulación suficiente, lo que se ha identificado como la causa de respuestas inmunitarias de células T citotóxicas contra la cápside en el hígado. Por lo tanto, era imperativo contar con variantes de alta actividad que permitieran inducir una potente actividad procoagulante con dosis bajas de vectores, junto con evidencia clínica que demostrara seguridad y eficacia en adolescentes.
Hallazgos clave
En este ensayo clínico de fase 1 en un solo brazo (single-arm phase 1 trial), se administró una única dosis intravenosa de un tratamiento con vector AAV que porta la variante de ganancia de función «Padua» del gen FIX —la cual posee una actividad de coagulación aproximadamente 5 a 8 veces mayor que la proteína silvestre— a 11 pacientes adolescentes con hemofilia B grave y moderada. El equipo de investigación observó estrechamente la respuesta inmunitaria hepática en los pacientes adolescentes para optimizar la dosis del vector, y realizó un seguimiento a largo plazo de los cambios en la actividad de FIX y la tasa anualizada de sangrado (Annualized Bleeding Rate, ABR) antes y después del tratamiento.
Los resultados clínicos mostraron que no se reportaron eventos adversos graves (SAE) ni complicaciones severas como hemólisis relacionada con el vector o trombosis en ninguno de los 11 pacientes adolescentes tratados. En los casos donde se observó un aumento transitorio de las enzimas hepáticas, se logró la estabilización sin daño hepático mediante la administración de corticosteroides orales a corto plazo. Lo más importante es que la actividad endógena de FIX se mantuvo en niveles eficaces para la prevención de hemorragias, lo que permitió suspender la terapia de infusión regular de factores de coagulación o extender significativamente los intervalos entre dosis. En consecuencia, los valores de la respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) de los pacientes registraron una reducción notable en comparación con el periodo previo al tratamiento, estableciendo su eficacia clínica.
Significado y perspectivas
Estos resultados son significativos porque expanden con éxito el uso de la terapia AAV basada en la variante de alta actividad Padua, anteriormente limitada a adultos, hacia la población adolescente, un grupo con alta actividad física y un riesgo creciente de daño articular. Se ha demostrado la viabilidad de una estrategia terapéutica que interviene tempranamente en la adolescencia —etapa puente entre la infancia y la edad adulta— para detener el daño articular de forma precoz. También destaca la capacidad de obtener niveles de actividad coagulante dentro del rango terapéutico incluso con dosis bajas, lo que mitiga las preocupaciones sobre la respuesta inmunitaria sistémica y la toxicidad hepática asociadas a la administración de vectores en altas dosis.
No obstante, debido a que la transferencia génica ocurre en forma de episoma y no mediante inserción genómica permanente, no se puede descartar la posibilidad de una disminución gradual de la expresión de FIX tras varios años de seguimiento en pacientes adolescentes cuyo crecimiento físico aún no se ha detenido por completo. Además, la exclusión de pacientes con anticuerpos neutralizantes preexistentes, el elevado coste del fármaco y la obtención de datos de seguridad a largo plazo son desafíos que deberán resolverse para su comercialización y su inclusión en los sistemas de seguro de salud. El equipo de investigación planea confirmar la persistencia de la eficacia terapéutica mediante seguimiento adicional a largo plazo y ensayos clínicos de fase 3.
Nature Medicine, publicada en línea el 16 de septiembre de 2026; doi:10.1038/s41591-026-04636-8 En este ensayo de fase 1 de un solo brazo, una terapia génica AAV que transporta la variante Padua del factor IX fue bien tolerada en 11 adolescentes con hemofilia B y condujo a reducciones en la tasa anualizada de sangrado.
Este estudio presenta un punto de inflexión que podría normalizar la vida de los pacientes adolescentes con hemofilia B, quienes dependen de inyecciones intravenosas de 1 a 2 veces por semana, mediante una única infusión intravenosa. Puede ayudar a superar las limitaciones en la vida escolar y las actividades deportivas que enfrentan los adolescentes durante su etapa de mayor actividad física, así como reducir el temor a las hemorragias. Asimismo, al romper el ciclo vicioso que conduce a enfermedades articulares crónicas en la edad adulta mediante el tratamiento temprano, se reducirán drásticamente los gastos médicos a largo plazo y la carga socioeconómica. En el futuro, se prevé el establecimiento de guías clínicas estandarizadas que apliquen terapias génicas personalizadas tras una evaluación precisa de la función hepática y la presencia de anticuerpos neutralizantes de AAV al entrar en la adolescencia.