Lesión pulmonar aguda asociada a sepsis: posibilidades y límites del metabolismo de los macrófagos como diana terapéutica
Contexto
Para utilizar el metabolismo de los macrófagos como diana terapéutica en la lesión pulmonar aguda asociada a sepsis, hay que considerar tanto la fase de la enfermedad como las características de cada tipo celular. Una revisión publicada en Frontiers in Immunology sintetiza los cambios metabólicos de los macrófagos y las posibles terapias, y resume los retos pendientes para su aplicación en seres humanos. No es un estudio experimental único que haya probado la eficacia de un nuevo tratamiento, sino una revisión de la literatura previa.
Los macrófagos participan en la defensa frente a patógenos y en la reparación de tejidos dañados, y adaptan su función al entorno. La distinción entre macrófagos inflamatorios M1 y reparadores M2 simplifica los extremos de esas funciones. En el pulmón también se han observado estados intermedios y mixtos. Los macrófagos alveolares, los intersticiales y las células derivadas de monocitos reclutados desde la sangre también presentan características diferentes, pero aún no se conoce bien cómo cambia el metabolismo de cada población durante la lesión pulmonar.
Hallazgos principales
En la literatura que examina la revisión, los macrófagos inflamatorios utilizan activamente la glucólisis aeróbica —la degradación de glucosa incluso en presencia de oxígeno— y la vía de las pentosas fosfato. En cambio, la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) tiende a estar inhibida. Se describe que los macrófagos reparadores dependen más de OXPHOS y de la oxidación de ácidos grasos (FAO). Los autores distinguen el aumento de la glucólisis durante la fase de inflamación excesiva al inicio de la sepsis del deterioro de OXPHOS y FAO durante la inmunosupresión tardía. Se trata de un marco para entender cambios metabólicos según la fase; no permite afirmar que la misma vía se aplique de igual modo a todos los pacientes y células.
Las enzimas reguladoras de la glucólisis PFKFB3 y piruvato quinasa M2 (PKM2), junto con el regulador transcripcional factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α), conectan el metabolismo con las respuestas inflamatorias. También se analizan el succinato y el itaconato, metabolitos del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo TCA), como reguladores de las señales inflamatorias. La revisión resume sus funciones y su posible utilidad como dianas; no propone una nueva puntuación del umbral de activación ni demuestra un control completamente reversible de los estados inmunitarios.
En cuanto a las tecnologías de administración, la revisión presenta enfoques preclínicos distintos. En un estudio representativo con ratones, se indujo lesión pulmonar aguda con lipopolisacárido (LPS), un componente bacteriano. Un nanotransportador liposomal inhalado con estructura de núcleo y cubierta transportó herramientas de edición genética CRISPR (CRISPR/Cas9) para reducir la enzima glucolítica hexoquinasa 2 (HK2). Según la revisión, el tratamiento alivió el microambiente inflamatorio pulmonar y moduló el metabolismo de la glucosa. No hay fundamento para interpretar este resultado como prueba de que la edición genética restauró la función de OXPHOS y FAO durante la fase tardía.
La revisión también aborda nanopartículas sensibles al pH que liberan inhibidores del transporte de glucosa en un entorno inflamatorio ácido, y exosomas derivados de macrófagos que transportan reguladores metabólicos. Son ejemplos separados, no una única terapia integrada. Los resultados de modelos celulares y animales, por sí solos, no permiten determinar la eficacia del tratamiento en pacientes.
Implicaciones y perspectivas
El momento de la intervención importa tanto como la dirección de la regulación metabólica. Los autores señalan que una estrategia protectora durante la inflamación inicial podría ser perjudicial en la fase posterior de inmunosupresión. Dado que la glucólisis también contribuye a la defensa frente a patógenos, hay que evaluar tanto la reducción de la inflamación como la capacidad de controlar la infección.
Las diferencias entre humanos y ratones también dificultan la aplicación clínica. La revisión presenta estudios según los cuales la FAO podría no ser imprescindible para la activación de tipo M2 en macrófagos humanos, y los macrófagos inflamatorios no pasan fácilmente a un estado reparador debido a la disfunción mitocondrial. Por ello, es difícil esperar que potenciar la FAO por sí sola restablezca el equilibrio inmunitario.
La citotoxicidad sistémica, la selectividad insuficiente hacia los macrófagos y la falta de datos farmacocinéticos siguen siendo problemas pendientes. Los autores proponen validar las dianas en células primarias humanas, muestras clínicas y modelos humanizados, y realizar estudios que tengan en cuenta los subtipos celulares pulmonares y las condiciones de oxígeno, acidez y nutrientes. Esa validación es necesaria para desarrollar el potencial preclínico hasta convertirlo en estrategias terapéuticas aplicables a seres humanos.
Fuente: Texto completo de la revisión en Frontiers in Immunology.
Nature Immunology, Published June 2026.
Summary: Bypassing the historical limitations of rigid M1/M2 binary classification models that overlook individual metabolic heterogeneity during sepsis-associated acute lung injury (S-ALI), this review systems the continuous functional spectrum of macrophage activation. By tracing the temporal shifting of immunometabolism, the framework establishes that the early hyperinflammatory window is fueled by aerobic glycolysis and pentose phosphate pathways governed by PFKFB3, PKM2, and HIF-1α checkpoints, whereas late-stage immunosuppression exhibits severe oxidative phosphorylation (OXPHOS) and fatty acid oxidation (FAO) failure. To address systemic cytotoxicity, advanced delivery modalities—including aerosolized CRISPR/Cas9 nanotherapeutics, pH-responsive nanoparticles, and biomimetic exosomes—are modeled to selectively reprogram macrophage metabolic states, defining a precise computational baseline for targeted universal risk stratification and synchronized human clinical translation.
Esta revisión orienta el desarrollo de tratamientos dirigidos al metabolismo a comprobar no solo qué vía regular, sino también a qué células dirigirlos y en qué momento administrarlos. Por ejemplo, al desarrollar un modulador metabólico inhalado, se podrían diseñar estudios posteriores para comprobar si la reducción de la inflamación observada en ratones también se reproduce en macrófagos primarios humanos, y evaluar a la vez la eliminación de patógenos y la función mitocondrial. También habría que evaluar las diferencias en la llegada del tratamiento a macrófagos alveolares, intersticiales y derivados de monocitos, la toxicidad en otras células, la permanencia en el pulmón y la exposición sistémica. Además, se tendrían que distinguir las respuestas durante la inflamación inicial y la inmunosupresión tardía. Este es un posible escenario de desarrollo futuro; no significa que se hayan implementado tratamientos personalizados ni sistemas de diagnóstico en tiempo real.