Hormona antimülleriana para proteger los folículos ováricos durante la quimioterapia: evidencia preclínica y retos para su aplicación clínica
Antecedentes: preservación antes del tratamiento y protección ovárica durante este
La hormona antimülleriana (AMH) se estudia como candidata para reducir la pérdida de folículos ováricos durante la quimioterapia. Una revisión narrativa publicada en el Journal of Assisted Reproduction and Genetics resumió la evidencia preclínica sobre los efectos protectores de la AMH recombinante (rAMH) y los retos para su aplicación clínica. Se observaron indicios de su potencial en estudios con ratones y tejido ovárico humano, pero, cuando se redactó la revisión, no había ensayos clínicos en humanos en los que se hubiera administrado rAMH antes o después de la quimioterapia.
La quimioterapia daña el ADN de los ovocitos y desencadena la muerte celular. Si se dañan las células de la granulosa de los folículos en crecimiento y disminuye la AMH, también puede debilitarse la señal que inhibe la activación de los folículos primordiales en reposo. Según el modelo de «agotamiento por sobreactivación», muchos folículos entran a la vez en la fase de crecimiento y luego se pierden. También contribuyen la muerte celular directa y el daño del estroma ovárico y la microvasculatura; sigue en debate qué vía predomina en los seres humanos.
La criopreservación de ovocitos, embriones y tejido ovárico permite conservar células reproductivas o tejido antes del tratamiento. Estos métodos se distinguen de las estrategias que buscan reducir el daño ovárico durante el tratamiento. Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) también se utilizan como complemento, pero la revisión señaló los límites de su efecto protector y la necesidad de desarrollar candidatos que regulen la activación folicular.
Hallazgos principales: señales que mantienen el reposo y efectos protectores preclínicos
La AMH es secretada por las células de la granulosa de los folículos en crecimiento e inhibe la activación de los folículos en etapas iniciales. Cuando se une al receptor de AMH de tipo II (AMHR2), se forma un complejo que incluye un receptor de tipo I y se produce la fosforilación de las proteínas de señalización intracelular SMAD1/5/8. La revisión describe esta señalización y la regulación de las vías PI3K/AKT/FOXO3a y mTOR como mecanismos que mantienen en reposo los folículos primordiales. FOXO3a permanece en el núcleo celular e inhibe la expresión de genes relacionados con el crecimiento, mientras que la inhibición de la actividad de mTOR limita la activación metabólica.
En estudios con ratones expuestos a ciclofosfamida incluidos en la revisión, se informó de la preservación de folículos primordiales y el mantenimiento de la fertilidad con la administración conjunta de rAMH. En ratones expuestos a doxorrubicina también se observaron una atenuación de las respuestas de daño del ADN y muerte celular, además de mejores resultados reproductivos durante seis meses. Algunos estudios en ratones indicaron que no se perjudicaba la actividad anticancerígena, pero esos resultados no demuestran la seguridad oncológica en humanos.
Los estudios de cultivo in vitro y xenotrasplante de tejido ovárico humano también respaldan la posibilidad de inhibir la activación folicular. Sin embargo, el tratamiento no evitó la pérdida de folículos causada por la hipoxia inmediatamente después del xenotrasplante. Las respuestas tampoco fueron uniformes. En ovejas no se observó una inhibición de la entrada de los folículos primordiales en la fase de crecimiento y, en algunos cultivos de tejido humano, dosis altas de rAMH promovieron, por el contrario, el crecimiento folicular temprano. Por ello deben considerarse la especie, la dosis, la etapa de desarrollo y el entorno hormonal.
Implicaciones y perspectivas: la exposición sostenida y la recuperación funcional son retos de desarrollo
El desarrollo de rAMH requiere confirmar que puede mantenerse la exposición necesaria para lograr protección y que la función ovárica normal se recupera al terminar la administración. En un estudio con ratones, se detectó rAMH marcada en las células de la granulosa ovárica hasta 7 horas después de la administración intraperitoneal, pero no a las 17 horas. Ese resultado corresponde a la detección en tejido de ese experimento; no indica la semivida ni el intervalo de administración en humanos. Ilustra por qué se consideran la administración repetida o los sistemas de liberación sostenida.
La producción a gran escala de proteína biológicamente activa también sigue siendo un reto. La estructura compleja, los requisitos de glucosilación y el bajo rendimiento de producción constituyen barreras de fabricación. La transferencia génica podría proporcionar una exposición prolongada, pero resulta difícil detener la expresión y controlar la reversibilidad. AMHR2 también está presente en tejidos fuera del ovario, por lo que deben evaluarse los efectos sistémicos y la seguridad a largo plazo.
Los autores propusieron priorizar la seguridad, la reversibilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica en futuros estudios clínicos iniciales. Será necesario un seguimiento prolongado para saber si preservar el número de folículos o los marcadores hormonales en sangre mejora los resultados reproductivos. Este artículo es una revisión de los resultados preclínicos y de los retos pendientes, no un experimento que demuestre la eficacia clínica de un nuevo tratamiento. Pueden consultarse más detalles sobre la evidencia y el análisis en el artículo completo.
PURPOSE: Cancer treatments can deplete the ovarian follicle reserve, causing infertility and early menopause, with subsequent decline in cardiovascular, cognitive, and overall women's health. Medical measures to prevent this chemotherapy-induced ovarian damage are currently not available. Anti-Müllerian hormone (AMH) is an inhibitory glycoprotein that plays a central role in regulating ovarian follicle development across the female lifespan, and in vitro, ex vivo, and gene therapy studies have demonstrated that AMH can protect the ovarian follicle pool during chemotherapy treatments. METHODS: Narrative review of available literature. RESULTS: Experimental work has shown how AMH modulates folliculogenesis, notably through its signaling pathway that activates SMAD proteins, ultimately modulating the PI3K/AKT/FOXO3a pathway to help maintain primordial follicle dormancy and prevent premature depletion of the ovarian pool. CONCLUSIONS: This review summarizes current understanding of AMH biosynthesis, AMH receptor 2 (AMHR2) signaling, and their genetic regulation, and examines emerging translational research on the use of recombinant AMH to protect the ovarian follicle reserve in models of accelerated ovarian damage, specifically chemotherapy-induced gonadotoxicity. Finally, this review highlights the potential of AMH-based therapies to preserve fertility and delay follicular depletion in conditions such as endometriosis, chronic inflammation, and natural aging. It distinguishes established findings from emerging hypotheses and outlines key challenges for translating these strategies into early-phase clinical trials.
El valor práctico de la rAMH consiste en comprobar si puede proteger los folículos ováricos que quedan durante el tratamiento oncológico, además de los procedimientos que conservan ovocitos o tejido antes de este. La revisión propuso, entre otros posibles grupos para futuros estudios clínicos iniciales, a adolescentes y adultos jóvenes que reciben quimioterapia con alta toxicidad gonadal tras completar los procedimientos estándar de preservación de la fertilidad. No presenta un tratamiento con rAMH disponible actualmente para uso clínico.
El desarrollo deberá evaluar la dosis y el momento de administración, la recuperación de la función ovárica tras finalizar la administración y los efectos sobre la actividad anticancerígena. En la fabricación, siguen siendo retos los métodos de producción que mantengan la actividad biológica y las formas prácticas de administración. Los estudios clínicos deben seguir por separado los marcadores hormonales y foliculares, y los resultados de embarazo y parto. La preservación de folículos en animales, por sí sola, no garantiza una mayor probabilidad de tener hijos en humanos.