Antecedentes

La esquizofrenia es un trastorno mental complejo con una heredabilidad de entre el 70% y el 80%, pero los factores genéticos moleculares que determinan el riesgo de desarrollo siguen siendo en gran medida desconocidos. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) realizados hasta ahora se han centrado principalmente en muestras de poblaciones de ascendencia europea. Este sesgo poblacional ha limitado la capacidad de detectar con precisión los factores de riesgo en poblaciones no europeas, obstaculizando la implementación de la medicina de precisión que refleje las diferencias en la estructura genética entre etnias.

Las variantes de número de copias (CNV), que consisten en la deleción o duplicación de partes de un cromosoma, son consideradas variantes raras de alto riesgo que influyen significativamente en el desarrollo de la esquizofrenia. Mientras que las investigaciones basadas en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se han centrado principalmente en el efecto acumulativo de variantes comunes, las CNV —cambios estructurales cromosómicos que abarcan desde varios kilobases hasta varios megabases— pueden afectar decisivamente las vías del neurodesarrollo por sí mismas. Sin embargo, debido a que la investigación de las CNV raras también se ha centrado mayoritariamente en poblaciones occidentales, el trabajo de identificación sistemática de variantes de riesgo propias de otras poblaciones, como la de Asia Oriental, o de genes de riesgo comunes a la humanidad no ha logrado avanzar significativamente.

Hallazgos clave

Los investigadores han identificado nuevas CNV raras estrechamente relacionadas con el desarrollo de la esquizofrenia mediante un análisis preciso de los datos genómicos de poblaciones de ascendencia de Asia Oriental. Al aplicar un control de calidad riguroso y algoritmos de análisis de alta resolución, lograron identificar regiones de variantes estructurales genómicas únicas presentes en la cohorte de Asia Oriental. Nuevas pistas genéticas, no captadas en estudios centrados en Occidente, han surgido por primera vez mediante el análisis de poblaciones no europeas.

Posteriormente, el equipo realizó un meta-análisis a gran escala combinando los datos de Asia Oriental con los de poblaciones de ascendencia europea existentes. Al integrar cohortes multiétnicas, los loci de riesgo adicionales, que estaban ocultos en estudios de una sola población debido a la falta de potencia estadística, mostraron señales de asociación claras. Este resultado es producto de un aumento drástico en la resolución del análisis al integrar la diversidad genética entre poblaciones.

Los nuevos loci genéticos identificados en el meta-análisis se concentraron en grupos de genes que presentan intolerancia a variantes de pérdida de función (LoF). Se ha obtenido evidencia física de que la vulnerabilidad aumenta drásticamente cuando se producen deficiencias estructurales o duplicaciones en genes esenciales que se han conservado durante el proceso evolutivo al no poder tolerar mutaciones. Esto respalda claramente que el daño estructural en la red de genes clave del sistema nervioso actúa como el mecanismo fundamental de la enfermedad, independientemente del origen étnico.

Significado y perspectivas

Este estudio es valorado por haber ampliado el horizonte de la investigación genómica, anteriormente concentrada en poblaciones específicas, hacia poblaciones no europeas, profundizando en los mecanismos moleculares de las enfermedades neuropsiquiátricas. Esto demuestra claramente el principio de que la potencia estadística para detectar variantes raras y loci de riesgo desconocidos se maximiza al diversificar las muestras de análisis mediante la integración de datos interétnicos. Ofrece la perspectiva de que, al superar las limitaciones inherentes a los estudios centrados en una sola raza y abarcar la diversidad genética de diversas etnias, se puede completar el panorama completo de las vías de las enfermedades cerebrales complejas.

El hecho de que los loci de riesgo descubiertos se concentren en genes intolerantes a variantes LoF servirá como una poderosa brújula para la selección de futuros objetivos terapéuticos. Se ha sentado las bases para modelar la patofisiología centrándose en las redes genéticas clave involucradas en el desarrollo del sistema nervioso y el mantenimiento de la homeostasis sináptica, así como para desarrollar investigaciones de farmacología dirigida.

No obstante, para esclarecer los mecanismos moleculares de cómo las nuevas CNV identificadas afectan la diferenciación de las células neuronales de la corteza cerebral y la plasticidad sináptica, es necesario realizar investigaciones funcionales extensas en células y animales. Persiste el desafío de ampliar los datos genómicos para incluir cohortes étnicas aún más diversas y realizar estudios de vinculación con fenotipos clínicos precisos.