Diferencias por sexo en la inmunoterapia contra el cáncer: indicios en la monoterapia de primera línea para el CPNM avanzado; el tratamiento personalizado aún debe validarse
El beneficio relativo según el sexo aún no se ha establecido como pauta terapéutica
En la monoterapia de primera línea con inhibidores de puntos de control inmunitario para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, se ha descrito una tendencia a que el beneficio relativo frente a la quimioterapia sea mayor en hombres que en mujeres. Se trata de un análisis de una revisión que reúne ensayos clínicos y estudios sobre mecanismos. Sin embargo, no se ha demostrado como pauta terapéutica que la monoterapia sea la mejor opción para los hombres y la combinación de quimioterapia e inmunoterapia para las mujeres.
Publicado en Immunological Reviews en marzo de 2026, este artículo es una revisión de estudios existentes, no un ensayo clínico que haya reclutado una nueva cohorte de pacientes. Los investigadores examinaron las diferencias por sexo en la respuesta al tratamiento y su relación con el microambiente tumoral, las hormonas sexuales, los cromosomas sexuales y el estilo de vida, con especial atención al CPNM.
Señales distintas observadas con la monoterapia y la terapia combinada
El ensayo KEYNOTE-024, citado en la revisión, comparó la monoterapia de primera línea con pembrolizumab frente a la quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM en estadio IV y expresión de PD-L1 de al menos el 50%. Participaron 187 hombres y 118 mujeres. En el análisis de 2019, el cociente de riesgos instantáneos de muerte fue de 0,54 (intervalo de confianza del 95%, 0,36–0,79) en los hombres y de 0,95 (0,56–1,62) en las mujeres. El beneficio relativo frente a la quimioterapia dentro de cada sexo fue mayor en los hombres.
En cambio, en el análisis final de KEYNOTE-189, que evaluó el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso metastásico, los cocientes de riesgos instantáneos de muerte con pembrolizumab más quimioterapia frente a quimioterapia sola fueron de 0,74 (intervalo de confianza del 95%, 0,56–0,96) en los hombres y de 0,41 (0,30–0,56) en las mujeres. No obstante, los estudios de terapia combinada no mostraron todos la misma tendencia. Algunos ensayos hallaron diferencias pequeñas por sexo y otros mostraron un beneficio numéricamente mayor en hombres; los resultados también fueron heterogéneos para los tratamientos de segunda línea o posteriores y para los tratamientos perioperatorios.
Estas cifras no comparan directamente la supervivencia entre hombres y mujeres ni determinan cuál de las dos estrategias es superior: la inmunoterapia sola o la terapia combinada. Los resultados de la quimioterapia en el grupo de comparación también influyen en los cocientes de riesgos instantáneos. Que se observe significación estadística en un solo sexo no demuestra que el efecto del tratamiento difiera entre sexos. Si participan menos mujeres, aumenta la incertidumbre de las estimaciones, y los intervalos de confianza de hombres y mujeres se solaparon en varios ensayos. Por eso, junto con el beneficio relativo, deben examinarse resultados absolutos, como el tiempo de supervivencia observado.
La relación entre hormonas y células inmunitarias también varió según el contexto
Estudios experimentales separados incluidos en la revisión plantean posibles explicaciones biológicas. En ciertos modelos tumorales en ratones, la señalización del receptor de andrógenos intervino en la disfunción y el agotamiento de los linfocitos T CD8, que atacan las células cancerosas. El agotamiento es un estado en el que la función de los linfocitos T disminuye bajo una estimulación persistente. La inhibición de esta señalización ralentizó el crecimiento tumoral, pero el efecto adicional de los inhibidores de puntos de control inmunitario varió según las condiciones experimentales. En algunos estudios, los estados de los linfocitos T observados en muestras tumorales humanas y en ratones también fueron distintos.
Los efectos de los estrógenos también variaron según el tipo de cáncer y el tipo de receptor. Se analizaron asimismo factores relacionados con los cromosomas X e Y, pero es necesario distinguir la influencia de variables concomitantes como los antecedentes de tabaquismo, las mutaciones tumorales, la edad y el estado hormonal. La evidencia aún no permite explicar las diferencias por sexo mediante una sola hormona ni interpretar resultados preclínicos como eficacia clínica de un tratamiento combinado con supresión hormonal.
Se necesitan ensayos comparativos directos y análisis adecuados por sexo
Una carencia clave es la falta de evidencia que compare directamente, en las mismas condiciones, la monoterapia con la combinación de quimioterapia e inmunoterapia y compruebe si los efectos difieren según el sexo. Según una presentación de 2025 en la Sociedad Europea de Oncología Médica citada en la revisión, el ensayo aleatorizado PAULIEN, en pacientes con CPNM y expresión de PD-L1 de al menos el 50%, se cerró tras el primer análisis intermedio, en el que no se observaron diferencias en la respuesta a las 6 semanas de tratamiento. En ese momento, el análisis incluía a 72 personas, una cifra insuficiente para un análisis por subgrupos según el sexo. Esto no significa que la supervivencia a largo plazo o los efectos por sexo sean iguales.
Los autores de la revisión señalaron que habían obtenido financiación para el ensayo aleatorizado de fase 3 IFEM, que comparará directamente las dos estrategias en más de 400 mujeres con CPNM. Se trata de un plan de validación, no de un resultado terapéutico. La revisión concluyó que, actualmente, el sexo no es un criterio habitual para orientar la elección del tratamiento contra el cáncer y que se necesitan estudios con suficientes participantes de cada sexo y con datos clínicos y moleculares.
Para consultar la evidencia detallada, véanse la revisión completa y la referencia bibliográfica y el resumen en PubMed.
Accumulating evidence suggests that the immune system shows subtle but relevant differences between men and women. These differences may have an impact on cancer development and TME composition as well as responses to and adverse events elicited by immunotherapies. Several, albeit not all, clinical trials indicate a greater benefit from mono-immunotherapies over chemotherapies for male patients than for female patients, especially in non-small cell lung cancer and melanoma. Vice versa, female patients might benefit more from chemo-immunotherapies. In human as well as animal models, sex differences in cancer microenvironment composition were described, with partially divergent results. Sex-specific factors such as the levels of hormones, in particular testosterone and estrogen, or X- or Y-chromosome associated genes are likely to drive the observed differences, but are often confounded by external influences such as smoking behavior, diet, or UV exposure. Therefore, large clinical and mechanistic knowledge gaps remain regarding the influence of sex on cancer immunotherapies and strategies to optimize response in either sex. More clinical as well as experimental research in this field is required to close these knowledge gaps, and clinical trials should include large enough groups of male and/or female patients to allow robust sex-specific analyses.
Esta revisión reúne diferencias por sexo que podrían pasar inadvertidas al considerar solo los efectos promedio de los ensayos clínicos existentes, así como las condiciones de investigación necesarias para validarlas. Los investigadores deben ir más allá de presentar lado a lado los cocientes de riesgos instantáneos de hombres y mujeres: han de comprobar si el efecto del tratamiento difiere entre sexos y evaluar conjuntamente los resultados del grupo de comparación, el tiempo de supervivencia en términos absolutos y la toxicidad. Vincular los antecedentes de tabaquismo, las características genéticas del tumor y el estado hormonal con los datos clínicos y el análisis de muestras puede ayudar a distinguir el efecto del sexo en sí del de factores concomitantes. La relación entre hormonas y células inmunitarias sugerida por estudios separados en animales aporta hipótesis para futuras investigaciones, pero no constituye evidencia clínica que respalde cambiar el tratamiento de los pacientes o añadir supresión hormonal.