Contexto: genes duplicados y evolución de la complejidad cerebral

Un estudio publicado en Nature indica que los genes duplicados derivados de la duplicación del genoma completo (WGD) ocurrida al inicio de la evolución de los vertebrados contribuyeron a diversificar los tipos celulares del cerebro. Los investigadores compararon transcriptomas cerebrales de humanos, ratones, lagartos y lampreas con los del anfioxo, un cordado invertebrado. Los análisis respaldan la interpretación de que estos genes duplicados, llamados ohnólogos, participaron en la formación de la identidad de los tipos celulares y siguieron utilizándose en su evolución mucho después de las duplicaciones.

Los genes pueden aumentar en número no solo cuando se duplica el genoma entero, sino también cuando se duplican regiones más pequeñas. Las copias que se conservan pueden repartirse las funciones originales o adquirir funciones nuevas. Sin embargo, no estaba claro cuánto contribuyó cada modalidad de duplicación a la complejidad del cerebro de los vertebrados. También suponía un reto determinar con qué criterios relacionar tipos celulares de especies muy distantes.

Hallazgos principales: reparto de funciones existentes más que adquisición de funciones nuevas

El equipo volvió a analizar datos de ARN de células individuales y de núcleos individuales de cerebros juveniles o adultos de cuatro especies de vertebrados y los comparó con nuevos datos del cerebro del anfioxo. El análisis del anfioxo incluyó 3.217 neuronas y 2.351 células no neuronales. Para examinar las correspondencias entre grupos de tipos celulares, utilizaron SAMap, una herramienta de mapeo entre especies, y patrones conservados de expresión de factores de transcripción, que regulan la expresión génica.

Entre los vertebrados se conservaron los programas de factores de transcripción que definen los principales grupos de tipos celulares. En cambio, la mayoría de las neuronas del anfioxo no se correspondían de forma uno a uno con un grupo específico de tipos celulares de vertebrados. En las cuatro especies de vertebrados, los ohnólogos estaban significativamente sobrerrepresentados entre los genes marcadores que distinguen grupos de tipos celulares, mientras que los genes duplicados a pequeña escala mostraban la tendencia opuesta. Los análisis que tuvieron en cuenta las diferencias en el momento de las duplicaciones también encontraron una asociación más fuerte entre los ohnólogos y los genes marcadores.

El equipo analizó asimismo cómo divergieron los patrones de expresión. En comparación con los estados ancestrales inferidos, cerca del 78 % de los cambios en el uso de marcadores entre los grupos de genes duplicados analizados se clasificó como subfuncionalización, en la que las copias se reparten funciones existentes, y alrededor del 21 % como adquisición de funciones nuevas. Estos porcentajes no se refieren exclusivamente a los ohnólogos ni son mediciones directas de la función bioquímica. La tendencia a que una copia concreta mantuviera una expresión predominante en varios tipos celulares era compatible con la selección que actúa sobre el equilibrio de los niveles de expresión génica.

El análisis de los mecanismos se centró en la macroglía, que da soporte a las neuronas. En las células gliales del anfioxo se coexpresaban factores de transcripción de las familias SoxE y Olig, que distinguen subtipos de macroglía de los vertebrados. Los investigadores interpretaron este hallazgo como evidencia a favor de un modelo en el que el sistema regulador de una célula ancestral se repartió después de la duplicación génica. También realizaron experimentos de mutación de SoxE en el anfioxo, pero ninguna de las comparaciones de expresión de los factores de transcripción pertinentes y de los marcadores gliales mostradas en la figura 3h fue estadísticamente significativa. Esas comparaciones por sí solas no permiten dar por establecido un efecto funcional de SoxE.

Implicaciones y perspectivas: uso continuado de duplicados antiguos y límites de la inferencia causal

Los análisis adicionales de neuronas excitadoras de los núcleos cerebelosos de humanos, ratones y pollos también detectaron una asociación entre ohnólogos y marcadores específicos de tipo celular. Trece de los 20 marcadores validados experimentalmente con anterioridad eran ohnólogos. Este caso respalda la interpretación de que copias surgidas en antiguas duplicaciones génicas también se utilizaron en la diferenciación de tipos celulares aparecidos mucho más tarde.

Sin embargo, la asociación con la identidad celular no demuestra que los ohnólogos fueran imprescindibles para la aparición de nuevos tipos celulares. Los estados de expresión ancestrales se infirieron a partir de especies actuales, y los métodos podrían detectar la subfuncionalización con mayor facilidad que la adquisición de funciones nuevas. Los investigadores también consideraron que la duplicación del genoma completo no genera nuevos tipos celulares en todos los linajes y que probablemente intervinieron otros cambios, como los de las redes reguladoras de genes.

El artículo original de Nature describe los organismos estudiados, los análisis, los resultados experimentales y las limitaciones de la interpretación.