Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal mediante la administración directa de mRNA a las lesiones del colon utilizando nanopartículas lipídicas derivadas de metilprednisolona
Antecedentes
Las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD), representadas por la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, son enfermedades refractarias caracterizadas por la persistencia de una inflamación crónica en el tracto intestinal. Los pacientes suelen sufrir recurrencias frecuentes, dolor abdominal y heces con sangre, y en muchos casos requieren tratamiento farmacológico de por vida. Actualmente, en la práctica clínica se prescriben principalmente corticosteroides, agentes biológicos e inmunosupresores para controlar los síntomas. Sin embargo, estos fármacos pueden provocar fácilmente toxicidades graves, como la supresión del sistema inmunitario sistémico, la disminución de la densidad ósea y el aumento del riesgo de infecciones, cuando se administran a largo plazo. Esto se debe a que no actúa selectivamente solo en la zona de la lesión, sino que se dispersa por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo.
Los compuestos de molécula pequeña y los tratamientos con anticuerpos existentes se han centrado en bloquear las proteínas inflamatorias secretadas en exceso, lo que presenta limitaciones para restaurar fundamentalmente el entorno de la mucosa dañada. La tecnología de ARN mensajero (ARNm), que permite la síntesis directa de proteínas diana en el organismo, ha cobrado relevancia como alternativa para restaurar activamente la cicatrización de la mucosa y la homeostasis inmunitaria. Sin embargo, a través de las vías de administración oral o intravenosa, ha sido difícil entregar el material genético intacto en el interior de las células de las lesiones del colon, superando el severo entorno de enzimas digestivas del tracto gastrointestinal y la gruesa barrera de moco. Por ello, era urgente el desarrollo de un transportador local de alta eficiencia que pudiera introducir el mRNA solo en la mucosa intestinal inflamada, reduciendo la toxicidad hepática.
Hallazgos clave
Los investigadores se centraron en la estructura misma de los glucocorticoides con propiedades antiinflamatorias para sintetizar nuevos lípidos ionizantes y fabricar nanopartículas lipídicas (LNP). Se seleccionó la formulación líder MP2 LNP, basada en lípidos derivados de metilprednisolona, entre los compuestos sintéticos. La formulación MP2 fue diseñada para penetrar profundamente en el epitelio y la submucosa de las áreas inflamadas tras su administración local en el intestino a través del recto.
Los resultados de las evaluaciones in vivo en animales mostraron que la eficiencia de entrega de los LNP MP2 fue 15 veces mayor que la de los LNP SM-102 utilizados en las vacunas contra el COVID-19 aprobadas por la FDA de Estados Unidos. Los investigadores encapsularon el ARNm de la interleucina-35 (IL-35), una citocina con potentes funciones inmunosupresoras y reguladoras de la inflamación, en partículas MP2 y lo administraron en modelos animales. Tras la inyección rectal local de MP2-IL-35 en modelos de ratón con colitis inducida por dextrán sulfato (DSS) aguda y crónica, los índices de actividad de la enfermedad y las puntuaciones histológicas mejoraron significativamente. La longitud del colon, que se había acortado debido a la inflamación, se preservó en niveles normales, y los niveles de citoquinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), disminuyeron drásticamente.
La validación utilizando tejido de pacientes también mostró una respuesta terapéutica consistente. En experimentos de cultivo ex vivo con biopsias de tejido del colon humano obtenidas mediante colonoscopia, las nanopartículas lipídicas MP2 (LNP) permitieron una penetración eficaz del ARNm en las células inmunitarias, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares de todo el tejido mucoso. Al tratar tejidos derivados de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con MP2-IL-35, se observó una reestructuración del entorno inmunológico anormal, con una reducción de la población de células T efectoras que lideran la destrucción tisular y un aumento de la fracción de células T reguladoras (Treg) que mantienen el equilibrio inmunológico.
Significado y perspectivas
Este estudio es original porque transformó los agentes esteroideos, cuyo uso a largo plazo estaba limitado por los efectos secundarios sistémicos, en un sistema de administración de fármacos seguro mediante la modificación estructural. Superó la limitación de las formulaciones LNP intravenosas convencionales, que suelen acumularse en el hígado, logrando un asentamiento preciso en las lesiones mediante la vía de administración rectal. Demostrar que las células de la mucosa intestinal pueden expresar directamente la proteína inmunosupresora IL-35 permite crear un microambiente antiinflamatorio sostenido.
Para su aplicación clínica real, deben seguirse la establecimiento de procesos precisos y la verificación de la seguridad a largo plazo. En comparación con los modelos de ratón, se requiere un análisis farmacocinético detallado para determinar cuán uniformemente actuarán las formulaciones en forma de enemas rectales o supositorios en el entorno del colon humano, que presenta una barrera más gruesa y una mayor secreción de moco. Dado que la profundidad de las úlceras mucosas y la distribución de la microbiota intestinal difieren entre los pacientes con colitis, es fundamental realizar estudios posteriores para evaluar adicionalmente la reproducibilidad de la penetración en las lesiones. La industrialización del proceso de fabricación y la garantía de la estabilidad durante el almacenamiento también se consideran desafíos principales para la comercialización.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno incurable que requiere manejo a largo plazo, el cual se ve limitado por la eficacia subóptima y la toxicidad sistémica de los tratamientos actuales. Desarrollamos una serie de lípidos ionizables derivados de glucocorticoides y los formulamos en nanopartículas lipídicas (LNP) para la administración rectal y localizada en lesiones de ARNm. Los LNP MP2, la formulación líder basada en un lípido ionizable derivado de metilprednisolona, mostraron una eficiencia de administración in vivo 15 veces mayor que los LNP SM102 aprobados por la FDA. Cuando se cargaron con ARNm de interleucina-35 (IL-35), los LNP MP2 (MP2-IL-35) mejoraron la colitis en modelos de ratón de EII aguda y crónica, como lo demuestran las puntuaciones clínicas mejoradas, la longitud del colon preservada y la reducción de citocinas proinflamatorias. En biopsias colonicas humanas ex vivo, los LNP MP2 permitieron una entrega eficaz de ARNm en celulas inmunitarias, epiteliales y endoteliales. Además, en biopsias de pacientes con EII, los LNP MP2-IL-35 remodelaron significativamente los subconjuntos de células T efectoras y reguladoras. En conjunto, estos hallazgos respaldan a los LNPs MP2-IL-35 como una prometedora terapia de ARNm para la EII.
En la práctica clínica, los pacientes con colitis ulcerosa refractaria a menudo no responden a los esteroides sistémicos o a los costosos agentes biológicos, o experimentan infecciones oportunistas graves. La tecnología LNP derivada de metilprednisolona puede implementarse como un tratamiento local con ARNm en forma de supositorios o enemas, que administran el fármaco directamente en la zona afectada para abordar esta necesidad médica insatisfecha. Al minimizar la exposición sistémica a lípidos y fármacos, es adecuada para terapias de mantenimiento a largo plazo, ya que reduce drásticamente el riesgo de síndrome de Cushing o infecciones.
Desde el punto de vista industrial, se ha establecido un puente para expandir la aplicación de la tecnología LNP, que se centraba en enfermedades hepáticas, hacia la mucosa del sistema digestivo. La capacidad de expansión hacia diversos pipelines de compuestos de mRNA que codifican no solo la proteína IL-35, sino también factores de regeneración de la mucosa o genes antiinflamatorios, le otorga un alto valor comercial como tecnología de plataforma.