Antecedentes: ensayo clínico inicial de suplementación del gen RS1

En un ensayo clínico de fase 1 con 12 pacientes con retinosquisis ligada al X que recibieron por vía subretiniana un vector con el gen RS1, se observaron cambios en la estructura de la retina y en la agudeza visual mejor corregida. Sin embargo, no hubo cambios clínicamente relevantes en la función de los fotorreceptores o las células bipolares ni en la sensibilidad luminosa macular. Los resultados requieren distinguir los cambios estructurales de una recuperación general de la función visual.

La retinosquisis ligada al X es una enfermedad genética recesiva en la que variantes patogénicas de RS1 causan degeneración macular progresiva y pérdida de visión. Los investigadores administraron una única inyección subretiniana de scAAV8-hRS1, un vector de virus adenoasociado de serotipo 8 (AAV8) que contiene ADN complementario humano de RS1, en un ojo de cada paciente. Los participantes tenían entre 5 y 18 años, y el criterio principal de valoración fue la seguridad durante las 52 semanas posteriores a la administración.

Hallazgos principales: cierre de las cavidades de esquisis macular y diferencias entre los indicadores de función visual

El estudio constó de una fase de escalada de dosis y otra de ampliación. En la fase de escalada participaron tres personas en cada uno de dos grupos de dosis, que recibieron 7,5×10¹⁰ o 1×10¹¹ genomas vectoriales; en la fase de ampliación se añadieron tres participantes a cada grupo. Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios desde el inicio hasta la semana 52 en la agudeza visual mejor corregida (AVMC), la estructura retiniana, la función de los fotorreceptores y las células bipolares, y la sensibilidad luminosa macular.

La estructura retiniana se evaluó mediante tomografía de coherencia óptica de fuente de barrido (SS-OCT); la función celular, mediante electrorretinografía de campo completo; y la sensibilidad macular, mediante microperimetría. En la semana 52, la AVMC había aumentado una media de 10,8 letras en los ojos tratados y de 2,4 letras en los ojos no tratados. La SS-OCT mostró el cierre de las cavidades de esquisis macular en los ojos tratados de los 12 pacientes a más tardar en la semana 13.

El cambio medio en el grosor retiniano central en la semana 52 fue de −437,7 μm en los ojos tratados y de −17,2 μm en los no tratados. En ese mismo momento se confirmó la continuidad de las capas retinianas externas en nueve ojos tratados, pero no hubo cambios clínicamente relevantes en la función de los fotorreceptores o las células bipolares ni en la sensibilidad luminosa macular de los ojos tratados. Por ello, los cambios estructurales observados en las imágenes deben considerarse junto con los resultados de cada prueba funcional.

Durante las 52 semanas posteriores a la cirugía se notificaron 56 acontecimientos adversos en total. No se notificaron acontecimientos adversos de grado 3 o superior ni inflamación ocular, pero en la semana 1 se observó un agujero macular en el ojo tratado de un paciente. El resumen proporcionado no especifica la relación de cada acontecimiento adverso con el tratamiento ni la evolución posterior del agujero macular.

Significado y perspectivas: confirmar los cambios observados en ensayos posteriores

Estos resultados aportan una base para seguir evaluando la terapia génica subretiniana con RS1 en niños y adolescentes con retinosquisis ligada al X. El cierre de las cavidades de esquisis macular y los cambios en la AVMC son observaciones clave que deberán confirmarse en ensayos posteriores. La reducción del grosor retiniano o la continuidad de las capas retinianas externas no significa que la retina se haya restaurado por completo a la normalidad.

El estudio incluyó a 12 participantes y el período de observación se limitó a 52 semanas. El resumen proporcionado no ofrece información detallada sobre si hubo aleatorización ni sobre la significación estadística, y tampoco permite confirmar la persistencia de los efectos o la seguridad después de la semana 52. Por tanto, resulta difícil considerar las diferencias en los cambios medios entre los ojos tratados y los no tratados como un efecto terapéutico definitivo.

El resumen tampoco presenta una comparación directa con la administración intravítrea. Los investigadores concluyen que se necesitan más ensayos clínicos de scAAV8-hRS1. Los estudios posteriores deberán evaluar conjuntamente la persistencia de los cambios en la agudeza visual y la estructura retiniana, la función electrofisiológica y la sensibilidad macular, así como los acontecimientos adversos tras la cirugía.

Fuente: registro bibliográfico y resumen del artículo de NEJM en Europe PMC.