Antecedentes

La tecnología de edición genética ha sido destacada como una herramienta capaz de cambiar el paradigma del tratamiento de las enfermedades genéticas, pero la exposición a tejidos no deseados tras la administración en el organismo sigue siendo un gran obstáculo. Los sistemas CRISPR-Cas existentes, cuando se inyectan mediante virus adenoasociados (AAV) o nanopartículas lipídicas (LNP), tienden a acumularse primero en órganos metabólicos principales como el hígado o el bazo. Este proceso ha provocado efectos secundarios frecuentes, como la ruptura no intencionada del ADN intracelular o la inducción de respuestas inmunitarias.

A pesar de los intentos de utilizar promotores específicos del tejido o manipular la cápside viral para dirigir la entrega exclusivamente a las células diana, se han encontrado limitaciones para superar por completo el complejo microentorno in vivo. Esto se debe a que las moléculas de edición genética, una vez entregadas en el cuerpo, suelen mantener su actividad incluso fuera del área objetivo. Por ello, era urgente desarrollar una tecnología de control espacio-temporal que pudiera controlar con precisión el momento y el lugar de la activación cuando las tijeras genéticas alcanzan órganos o lesiones específicas.

Hallazgo clave

Los investigadores diseñaron un sistema de edición genética regulable que se activa solo en la ubicación deseada, utilizando la luz y las ondas sonoras como dos mediadores físicos.

El sistema de regulación lumínica consiste en un complejo de proteínas fotosensibles que responden a longitudes de onda específicas de luz azul o infrarrojo cercano, acoplado al sistema de escisión de la proteína Cas. Los fragmentos inactivos de Cas, que se encuentran separados y no suelen unirse, recuperan su actividad de corte completa al unirse en el momento en que se irradia luz de una longitud de onda específica. En tejidos con alta accesibilidad superficial, como la piel o los ojos, se indujo la edición génica local con solo unos pocos segundos de irradiación lumínica.

Para dirigirse a tejidos profundos, se ha incorporado la tecnología de ultrasonido focalizado con una excelente capacidad de penetración tisular. Se diseñaron y adhirieron al complejo enzimático dominios peptídicos sensibles al sonido que se activan en respuesta a la microestimulación térmica o a la presión mecánica inducida por el ultrasonido. Los investigadores aplicaron ultrasonido focalizado de forma no invasiva en áreas del cuerpo difíciles de alcanzar con luz, como la profundidad del hígado o del cerebro, y confirmaron que la estructura enzimática se transforma en su forma activa solo en la zona donde se forma el foco acústico. En las células normales circundantes, la enzima de corte permaneció inactiva, logrando una reducción de más de un 80% en la frecuencia de corte fuera de objetivo en comparación con los sistemas de actividad constante tradicionales.

Significado y perspectivas

Este logro presenta un salto que puede elevar el estándar de seguridad de la edición genética. A diferencia de los métodos que administran proteínas inhibidoras o promotoras de la degradación de las proteínas para reducir la toxicidad de las tijeras genéticas, este método controla la etapa de activación desde el exterior, lo que puede ampliar drásticamente el margen de seguridad terapéutica. También permitirá la implementación de medicina de precisión que ataque selectivamente áreas de enfermedades con límites espaciales claros, como tejidos cancerosos o lesiones inflamatorias localizadas.

Sin embargo, aún quedan desafíos técnicos para su aplicación clínica. Dado que el cuerpo humano tiene tejidos mucho más gruesos y complejos que los de los animales pequeños, debe precederse la integración con equipos de guía por imagen para enfocar con precisión el ultrasonido en los tejidos profundos. En el caso de la luz, debido a su poca profundidad de penetración, podría ser inevitable realizar procedimientos mínimamente invasivos, como la inserción de fibras ópticas, para alcanzar zonas profundas. Asimismo, establecer estándares de salida seguros para que la estimulación ultrasónica repetida no cause daños microscópicos en las células circundantes es tarea de investigaciones futuras.