Antecedentes

Las vacunas basadas en ácido ribonucleico mensajero (mRNA) han demostrado valor clínico durante la pandemia de COVID-19, pero la proporción de mRNA administrado que se utiliza realmente para la síntesis de proteínas sigue siendo limitada. El mRNA se degrada fácilmente en el fluido corporal y tiene dificultad para atravesar la membrana celular por sí mismo, por lo que se entrega encapsulado en partículas nanolipídicas (LNP, por sus siglas en inglés). Sin embargo, una vez que las células absorben las LNP, una cantidad considerable queda atrapada en los endosomas y se mueve hacia los lisosomas, donde se degrada. Solo el mRNA que llega al citoplasma puede traducirse en proteínas antígeno en los ribosomas, por lo que la salida del endosoma es un cuello de botella que limita la eficiencia de la entrega.

Estudios previos han abordado este problema modificando la estructura química de los lípidos ionizantes, su constante de disociación ácida, el tamaño de las partículas y la composición lipídica. Sin embargo, sintetizar nuevos lípidos e investigar su toxicidad y viabilidad de fabricación desde cero conlleva un elevado esfuerzo de desarrollo. Los investigadores optaron por combinar un componente generador de óxido nítrico (NO) con partículas LNP basadas en el lípido ionizante SM-102, ya utilizado en vacunas de mRNA contra la COVID-19. Este enfoque busca reforzar la etapa de liberación intracelular sin alterar la estructura base de un vector ya validado.

Hallazgo clave

Entre los candidatos evaluados por los investigadores, la formulación líder fue SM-102/DEA LNP. DEA es un componente que libera NO, y esta formulación mostró un aumento significativo en la entrega de mRNA tanto en modelos celulares como en modelos animales, en comparación con la LNP convencional SM-102. Dado que la formulación comparativa SM-102 está basada en tecnología de entrega aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para vacunas de mRNA, la comparación no se limita a LNP experimentales, sino que establece un criterio más estricto.

La clave no es solo aumentar la cantidad de partículas absorbidas, sino también facilitar el movimiento del mRNA hacia la región celular donde puede funcionar. Al integrar un componente generador de NO en las LNP, los investigadores lograron modular las barreras de entrega intracelular, lo que resultó en un aumento en la expresión proteica del mRNA incorporado. Otra ventaja es que se amplió la plataforma SM-102 existente sin introducir nuevos portadores poliméricos ni lípidos ionizantes completamente nuevos.

Los investigadores también encapsularon mRNA que codifica la proteína espiga del coronavirus SARS-CoV-2 en ambas formulaciones y las administraron por inyección intramuscular. En el grupo tratado con SM-102/DEA LNP, se observó un aumento destacado de anticuerpos IgG antiespiga y una respuesta inmunitaria robusta de células T CD8. Esto indica que el aumento en la entrega no se limitó a señales de reporteros lumínicos, sino que se tradujo en una mejora conjunta de la inmunidad humoral y celular. Sin embargo, el resumen proporcionado no incluye multiplicadores de aumento, número de animales, dosis administradas ni duración del seguimiento, por lo que la magnitud del efecto y su reproducibilidad deben evaluarse con base en los datos originales.

Significado y perspectivas

Este estudio sugiere la posibilidad de utilizar el NO como componente complementario en los vectores de entrega de mRNA. Si se puede expresar más antígeno con la misma cantidad de mRNA, podría reducirse la dosis de vacunación o abordarse la entrega de antígenos con menor potencia inmunogénica. El hecho de que también se haya fortalecido la respuesta de las células T CD8, además de los anticuerpos, es un resultado que puede despertar interés tanto en vacunas contra enfermedades infecciosas como en vacunas contra el cáncer que expresan antígenos tumorales.

Aun así, hay varios pasos que superar antes de aplicar esto en el ámbito clínico. El NO tiene efectos biológicos diversos dependiendo de su concentración y lugar de liberación, como la dilatación vascular, el estrés oxidativo y nitrósico, y la regulación de la inflamación. También se deben determinar la velocidad de liberación de DEA, su distribución en el organismo, la toxicidad por administración repetida y la estabilidad de almacenamiento de las LNP. Además, se debe confirmar si la formulación SM-102/DEA puede producirse en masa con los mismos procesos que las LNP convencionales y si el efecto de reducción de dosis se mantiene en humanos. Los estudios posteriores que evalúen la eficacia y seguridad en varios antígenos y especies animales serán cruciales para la traducción clínica.