Contexto

La terapia con células T modificadas con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) es un tratamiento celular personalizado que consiste en extraer células T del paciente, insertar un gen, cultivarlas y luego reintroducirlas. Aunque comenzó en el tratamiento del cáncer, recientemente se ha expandido a estrategias para reestablecer el sistema inmunitario al eliminar células B que producen autoanticuerpos o exacerban la inflamación.

El problema principal es el complejo proceso de fabricación ex vivo. Desde la recolección de componentes leucocitarios hasta la introducción genética, la expansión celular y la verificación de calidad, se requieren instalaciones especializadas, semanas de tiempo y altos costos. Además, puede no ser posible obtener suficientes células T debido al estado del paciente o a tratamientos previos de inmunosupresión. Terapias con anticuerpos como el rituximab pueden reducir las células B, pero no logran eliminar profundamente y de forma sostenida las células patogénicas en los tejidos.

El equipo de investigación del Hospital Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Hua Zhong en China trasladó este proceso al interior del cuerpo. Inyectaron directamente información genética en las células T de la sangre del paciente, permitiendo que estas se convirtieran en células CAR-T por sí mismas. Los resultados se publicaron en el New England Journal of Medicine (NEJM).

Hallazgo clave

Los investigadores administraron una única dosis intravenosa de vector viral lentiviral dirigido a células T a 16 pacientes con enfermedades autoinmunes del sistema nervioso que no respondieron a tratamientos previos. Entre ellos, 7 tenían esclerosis múltiple progresiva, y otros sufrían de enfermedades que causan debilidad muscular o inflamación, y condiciones que atacan la médula espinal, el cerebro o el nervio óptico. El seguimiento duró aproximadamente 6 meses.

El vector, diseñado por la empresa GenoCure Biotech de Shenzhen, contenía un gen CAR que reconoce la proteína de superficie celular CD19 en células B. Una vez dentro de las células T del cuerpo, se generaron células CAR-T dirigidas a CD19, las cuales se multiplicaron con el tiempo. No fue necesario extraer ni cultivar células externamente.

En los 16 pacientes se observó una completa eliminación de células B en la sangre periférica, y los niveles de autoanticuerpos que atacaban tejidos sanos también disminuyeron. Posteriormente, en las nuevas células B que se recuperaron no se detectaron los autoanticuerpos previos, lo que sugiere la posibilidad de reestablecer el sistema inmunitario. Los pacientes con esclerosis múltiple mostraron mejoras en funciones motoras y cognitivas, así como en la fatiga. En los casos con enfermedades que afectan los músculos, mejoraron las puntuaciones de fuerza muscular y disminuyeron los marcadores de inflamación. Los investigadores consideraron que los efectos adversos estaban dentro de un rango manejable.

Mientras que la terapia CAR-T tradicional requiere fabricar medicamentos celulares específicos para cada paciente, este enfoque utiliza un vector almacenable y convierte al cuerpo del paciente en una fábrica. Esta diferencia permite reducir significativamente el tiempo y los costos de producción.

Significado y perspectivas

Estos resultados representan una prueba de concepto inicial de que la terapia CAR-T in vivo puede inducir tanto la eliminación de células B como mejoras clínicas en enfermedades autoinmunes refractarias en humanos. Si se logra eliminar incluso las células B patogénicas establecidas en el sistema nervioso central, podría desarrollarse un tratamiento que busque una remisión a largo plazo, más allá de la supresión inmunitaria repetida.

Sin embargo, el estudio incluyó solo a 16 pacientes y el seguimiento fue de aproximadamente 6 meses. Al no tener un grupo de control, no se puede confirmar si la mejora clínica se debió al tratamiento. Además, es prematuro concluir si la tolerancia inmunitaria se ha recuperado de forma permanente. Dado que el virus lentiviral integra el gen CAR en el genoma celular, se deben seguir a largo plazo los riesgos de transformación celular no específica, mutaciones por inserción y proliferación celular anormal. También se debe monitorear la posibilidad de infecciones o hipogammaglobulinemia debido a la eliminación de células B CD19 positivas normales.

La dosis adecuada por enfermedad, la duración de las células CAR-T, y la estrategia de readministración en caso de recaída aún no están definidas. Solo con pruebas clínicas controladas y aleatorizadas a mayor escala, que confirmen eficacia y seguridad a largo plazo, podría esta terapia reemplazar realmente a la fabricación ex vivo de CAR-T.