La señalización de IL-1, clave en la fiebre tras las vacunas de ARNm, se separa de la respuesta de anticuerpos en ratones
¿Se puede reducir la fiebre y mantener la respuesta de anticuerpos?
Un estudio indica que es posible separar parcialmente la fiebre causada por las vacunas de ARNm con nanopartículas lipídicas (LNP) de la respuesta de anticuerpos. En ratones, los investigadores comprobaron que la eliminación del receptor de IL-1 suprimía la fiebre posterior a la vacunación mientras mantenía la respuesta de anticuerpos. En personas observaron una asociación entre marcadores relacionados con IL-1 y las reacciones adversas sistémicas, pero no evaluaron el efecto de bloquear IL-1. El estudio es un artículo de investigación original publicado en 2026 en la revista npj Vaccines.
Las LNP son vehículos que transportan ARNm al interior de las células. Los investigadores variaron el lípido ionizable que forma parte de las LNP y evaluaron tanto la inmunogenicidad —la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria— como la reactogenicidad —la tendencia a provocar reacciones posteriores a la vacunación, como fiebre—.
El cambio de lípido redujo la fiebre y la disminución de la actividad
Los investigadores administraron a ratonas adultas jóvenes dos inyecciones intramusculares de una vacuna de ARNm contra la proteína de la espícula del coronavirus causante de la COVID-19, con 21 días de intervalo, y midieron la temperatura corporal y la actividad. El comparador, la formulación de LNP SM-102, es una formulación experimental que utiliza la misma composición lipídica que la vacuna de Moderna. La fiebre alcanzó su máximo unas 4 horas después de la segunda dosis y la actividad nocturna disminuyó.
Tras generar candidatos con 23 lípidos, los investigadores evaluaron los 20 cuya eficiencia de encapsulación del ARNm superaba el 80 %. La formulación Lipid 5 produjo menos fiebre y una menor reducción de la actividad que SM-102. Varios indicadores inmunitarios, incluidos los anticuerpos IgG que se unen al antígeno y las células B de los centros germinales y de memoria, fueron similares. Sin embargo, con la misma dosis de ARNm, SM-102 produjo títulos más altos de anticuerpos neutralizantes de pseudovirus, y la respuesta de células T CD8 también fue algo menor con Lipid 5. Al comparar dosis que generaban títulos de anticuerpos neutralizantes similares, la reactogenicidad de Lipid 5 también fue menor, pero no todas las respuestas inmunitarias se mantuvieron al mismo nivel.
IL-1 fue importante para la fiebre, pero no explicó toda la reducción de actividad
En los experimentos de bloqueo de señales inflamatorias, el anticuerpo bloqueador del receptor de IL-1 fue el que suprimió la fiebre con mayor claridad. El bloqueo del receptor de IL-6 o de TNF-α también redujo la fiebre, lo que indica la participación de varias señales inflamatorias. Los ratones sin el receptor de IL-1 no mostraron un aumento detectable de la temperatura corporal, y sus respuestas de células B específicas del antígeno, IgG y anticuerpos neutralizantes fueron similares a las de los ratones normales. Sin embargo, la actividad no se recuperó por completo, lo que indica que también intervienen factores distintos de IL-1. En los experimentos con anticuerpos bloqueadores, el efecto sobre la recuperación de la actividad fue limitado.
La formulación SM-102 también indujo una liberación intensa de HMGB1, una proteína de señalización asociada al daño. En experimentos celulares, HMGB1 promovió la producción de TNF-α por macrófagos y monocitos. Los investigadores propusieron que esta vía podría amplificar la inflamación relacionada con IL-1, pero los experimentos no confirmaron la cadena completa HMGB1→TNF-α→IL-1.
Los datos en personas mostraron una asociación, no el efecto de bloquear IL-1
El análisis en personas fue un estudio observacional que volvió a analizar datos existentes de 90 personas japonesas que habían recibido tres dosis de BNT162b2. Los niveles del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA) y de dos quimiocinas, CXCL9 y CXCL10, medidos al día siguiente de la tercera dosis, mostraron una correlación significativa con las puntuaciones de reacciones adversas sistémicas registradas durante los 7 días posteriores a la vacunación. Los coeficientes de correlación de los tres indicadores oscilaron entre 0,42 y 0,47. IL-1RA es un regulador que inhibe la acción de IL-1, y su concentración no se correlacionó con indicadores de anticuerpos como los títulos de anticuerpos neutralizantes. Esto no constituye evidencia causal de que bloquear IL-1 en personas mantendría la respuesta de anticuerpos.
Los datos en personas procedían de análisis correlacionales basados en síntomas autodeclarados, y la menor reactogenicidad de Lipid 5 tampoco se evaluó directamente en personas. Los experimentos en ratones se limitaron a una sola cepa, un solo sexo y un solo antígeno; además, medir únicamente la actividad no puede abarcar la variedad de síntomas que presentan las personas. Los investigadores señalaron que antes de una aplicación clínica se necesitan evaluaciones de dosis y de seguridad a largo plazo.
El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el artículo completo y en el registro bibliográfico y del resumen proporcionados.
Lipid nanoparticle (LNP)-mRNA vaccines robustly activate immune responses, contributing to their high efficacy and frequent adverse reactions (ARs). Here, we identified an LNP-mRNA formulation with a more favorable balanced immunogenicity-reactogenicity profile. Immune profiling in a mouse model defined the reactogenic LNP-mRNA vaccine as a potent inducer of HMGB1 release, pro-inflammatory cytokine production, and concurrent neutrophil infiltration. HMGB1 induced TNF-α secretion from monocyte subsets, yet in vivo blockade studies revealed the contribution of multiple cytokines (TNF-α, IL-1, and IL-6) to reactogenicity. Among the reactogenic cytokines, IL-1 was identified as the key mediator of vaccine-induced ARs, but was dispensable for humoral immunity. The clinical relevance was confirmed in a well-controlled vaccine cohort where IL-1 pathway activation correlated with fever severity but not with neutralizing antibody titers. We dissected early innate pathways specifically linked to vaccine reactogenicity, providing a rationale for selectively reducing ARs in next-generation vaccines.
Este estudio muestra por qué, en el desarrollo de vacunas, es necesario medir tanto las reacciones inflamatorias posteriores a la vacunación como la respuesta inmunitaria deseada. Al evaluar la temperatura corporal y la actividad junto con indicadores de anticuerpos y células B, y examinar el papel de IL-1 en ratones sin su receptor, los investigadores aportaron evidencia experimental de que se puede reducir la fiebre y mantener la respuesta de anticuerpos. Sin embargo, con la misma dosis Lipid 5 indujo títulos más bajos de anticuerpos neutralizantes y una respuesta de células T CD8 algo menor, lo que muestra que una menor reactogenicidad por sí sola no permite determinar si una formulación es superior. El desarrollo posterior debe evaluar conjuntamente las respuestas inmunitarias según la dosis, la reactogenicidad en personas, la duración de la inmunidad y la seguridad a largo plazo. Este estudio no demostró que se mantenga la protección frente a la infección ni que sea útil administrar inhibidores de IL-1 al vacunarse.