Antecedentes

La investigación del genoma humano se ha centrado en las últimas décadas en el descubrimiento de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Aunque los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado numerosos loci asociados a enfermedades, una parte significativa de los mecanismos por los cuales la predisposición genética se manifiesta como enfermedad real sigue siendo desconocida. En la comunidad académica se denomina a esto como pérdida dieléctrica y se han investigado sus causas desde múltiples perspectivas.

Una región representativa que no recibió atención debido a las limitaciones de las tecnologías de análisis existentes es la de las secuencias repetitivas en tándem (TR). Las repeticiones en tándem son regiones formadas por secuencias cortas de nucleótidos dispuestas de forma continua y consecutiva, distribuyéndose ampliamente por todo el genoma. Debido a la naturaleza repetitiva de la secuencia, las técnicas de secuenciación de lectura corta utilizadas anteriormente dificultaban la medición precisa de los cambios en la longitud de las unidades repetitivas. En la mayoría de los estudios de variantes, esta región solía excluirse al ser tratada como ruido técnico que causaba errores de análisis.

Los métodos de análisis de la expresión génica, que se limitaban al nivel celular, también actuaron como una limitación. Esto se debe a que, en un estado donde se mezclan células individuales con diferentes funciones, es difícil capturar cambios sutiles en la regulación transcripcional que ocurren en células inmunitarias específicas o grupos de células raras. Para esclarecer los mecanismos de aparición de enfermedades complejas, era urgente un nuevo enfoque que conectara orgánicamente las variantes estructurales del genoma con los fenotipos moleculares a nivel de célula individual.

Hallazgos clave

Los investigadores, combinando datos de secuenciación del genoma completo (WGS) de alta profundidad con técnicas de análisis de transcriptómica de célula única, demostraron a escala genómica completa el impacto de la variación en la longitud de las secuencias repetitivas en tándem en la expresión génica de las células humanas. El equipo adoptó una estrategia para perfilar con precisión la diversidad de las longitudes de las secuencias repetidas en tándem en poblaciones celulares humanas, contrastándola directamente con las mediciones de la expresión génica por tipo celular.

Los resultados del análisis revelaron que la diferencia en la longitud de las unidades de las repeticiones en tándem actúa como un factor clave que interactúa con regiones reguladoras adyacentes, induciendo brechas de expresión específicas de cada tipo celular. A diferencia de los SNP, en los que se sustituye una sola base, los cambios estructurales físicos en los que aumentan o disminuyen las unidades repetitivas modificaron la afinidad de unión de los factores de transcripción o regularon localmente la accesibilidad de la cromatina. Se descubrió que, incluso con la misma variación en la longitud de la secuencia repetitiva, se producen efectos reguladores distintos según el tipo de célula inmunitaria, como las células B o las células T.

La variación en la longitud de las secuencias repetidas en tándem también contribuyó directamente a la formación de la estructura genética de los rasgos complejos. Al explicar la susceptibilidad a enfermedades multifactoriales, incluidas las enfermedades inmunológicas, la integración de la variación en la longitud de las secuencias repetitivas en tándem en los modelos de análisis basados en SNP existentes mejoró notablemente el poder explicativo genético. Esto demuestra que, más allá de una simple diferencia de secuencia, el número de repeticiones físicas dentro del genoma actúa como un potente interruptor de regulación epigenética y transcripcional que forma la identidad única de la célula y la vulnerabilidad a las enfermedades.

Significado y perspectivas

Este estudio constituye un avance al ampliar el alcance del mapa del genoma humano, que se centraba en las variantes de un solo nucleótido, hacia las regiones de secuencias repetitivas polimórficas. Al haber confirmado a nivel molecular cómo las variantes estructurales provocan anomalías en la regulación específica del tipo celular en las regiones no codificantes, se considera que aportará un nuevo impulso a la investigación sobre la etiología de las enfermedades complejas.

Se ha establecido la base para aumentar la precisión de los algoritmos de predicción de riesgo personalizado en enfermedades con gran variabilidad de síntomas entre individuos, como las enfermedades autoinmunes o las enfermedades inflamatorias crónicas. Si se identifican secuencias repetitivas que causan la sobreexpresión anormal de genes solo en células inmunitarias específicas, estas podrían considerarse como nuevos objetivos reguladores para el desarrollo de terapias de precisión.

Sin embargo, persisten desafíos para su generalización en la práctica clínica. Para descodificar con precisión las regiones repetitivas complejas, es necesario que la tecnología de secuenciación de lectura larga (long-read) se vuelva común y que esto vaya acompañado de una reducción en los costes de las pruebas. Serán necesarias investigaciones posteriores que establezcan una base de datos de referencia estándar para las longitudes estándar de las repeticiones en tándem en diversos grupos étnicos de todo el mundo, a fin de garantizar la validez clínica.