Mejora auditiva en cuatro niños con sordera relacionada con OTOF tras una segunda dosis de terapia génica con AAV en el oído opuesto
Antecedentes: anticuerpos neutralizantes tras la primera dosis y tratamiento del oído opuesto
Nature Medicine publicó resultados clínicos preliminares que indican una mejora de la función auditiva después de administrar una segunda dosis de terapia génica con virus adenoasociado (AAV), esta vez en el oído opuesto, a cuatro niños con sordera congénita relacionada con OTOF. El ensayo de un solo grupo incluyó a pacientes que habían desarrollado anticuerpos neutralizantes tras la primera dosis y evaluó la posibilidad de tratar el segundo oído en presencia de esos anticuerpos.
Los anticuerpos neutralizantes inducidos por la primera administración pueden dificultar la readministración de la terapia génica con AAV. En un ensayo previo de un solo grupo, los investigadores comunicaron datos de seguridad y mejoras auditivas tras administrar una dosis de AAV-hOTOF a pacientes con sordera relacionada con OTOF. El presente estudio examinó los resultados de administrar una segunda dosis en el oído opuesto, en lugar de volver a tratar el oído inicial. Por ello, debe distinguirse de los estudios que repiten la administración en el mismo oído para reforzar el efecto del tratamiento.
Hallazgos principales: mejora de las medidas auditivas a las 26 semanas y evaluación de la seguridad
Primero, los investigadores readministraron AAV1-hOTOF en el oído opuesto de ratones deficientes en el gen Otof cuando los títulos séricos de anticuerpos neutralizantes habían alcanzado su máximo. En este experimento preclínico, comunicaron recuperación auditiva con activación inmunitaria limitada.
A continuación, modificaron el protocolo de un ensayo clínico en curso e incluyeron a cuatro pacientes de 2,2–3,4 años que ya habían recibido una dosis de terapia génica. Sus títulos preexistentes de anticuerpos neutralizantes oscilaban entre 1:135 y 1:3645. Tras administrar una segunda dosis en el oído opuesto, se les hizo seguimiento durante 26–52 semanas. El criterio principal de valoración fue la aparición de toxicidad limitante de la dosis durante las seis semanas posteriores a la administración; entre los criterios secundarios figuraban la seguridad y la función auditiva.
Antes del tratamiento, el umbral medio de la respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) en el segundo oído tratado superaba los 95 dB en todos los pacientes. A las 26 semanas, había descendido a 43 dB, 63 dB, 80 dB y 53 dB en los pacientes 1–4, respectivamente. Las medidas auditivas mejoraron, aunque los resultados variaron entre pacientes. El resumen proporcionado no presenta resultados que permitan determinar la recuperación de una audición normal o una mejora de la capacidad lingüística.
No se produjo toxicidad limitante de la dosis durante las seis semanas. En la evaluación de seguridad, los acontecimientos adversos fueron de grado 1–2, salvo un caso de disminución del recuento de neutrófilos de grado 3; no se notificaron acontecimientos adversos graves. Esto no significa que no hubiera acontecimientos adversos. A partir únicamente del resumen proporcionado, es difícil determinar si la disminución del recuento de neutrófilos estuvo relacionada con el tratamiento.
Significado y perspectivas: evidencia preliminar para tratar ambos oídos de forma secuencial
Estos resultados muestran que puede observarse una mejora auditiva tras administrar terapia génica en el oído opuesto de pacientes con sordera relacionada con OTOF que desarrollaron anticuerpos neutralizantes después de la primera dosis. Sin embargo, al tratarse de un ensayo de un solo grupo con cuatro pacientes, existen limitaciones para evaluar diferencias de efecto frente a un grupo comparador o predecir los resultados en una población más amplia.
Los investigadores indicaron que se necesitan cohortes más numerosas y un seguimiento prolongado para establecer la seguridad y la eficacia de la readministración. La duración de la mejora auditiva y la seguridad a largo plazo deberán evaluarse en estudios posteriores. También habrá que investigar por separado si se obtienen resultados similares al repetir el tratamiento en el mismo oído o con terapias con AAV para otras enfermedades.
El contenido del estudio se resumió a partir de la información bibliográfica y el resumen proporcionados del artículo de Nature Medicine.
Nature Medicine, Published online: 26 June 2026; doi:10.1038/s41591-026-04505-4As part of a clinical trial, re-administration of AAV gene therapy in four patients with congenital deafness, who had previously received a first gene therapy dose and developed neutralizing antibodies, was safe and led to further hearing improvements.
Determinar si también puede tratarse el oído opuesto de un paciente que desarrolla anticuerpos neutralizantes tras recibir terapia génica en el primer oído es una cuestión importante al considerar el tratamiento secuencial de ambos oídos. En este ensayo se observaron mejoras de las medidas auditivas en el segundo oído de cuatro niños con sordera relacionada con OTOF, lo que aporta evidencia preliminar para evaluar esta estrategia en futuros ensayos clínicos.
Los próximos ensayos pueden precisar las condiciones de aplicación si hacen un seguimiento conjunto del grado y la duración de la mejora auditiva de cada paciente, los títulos de anticuerpos neutralizantes y los acontecimientos adversos. Estos resultados por sí solos no justifican recomendar la readministración en la práctica clínica habitual ni considerar establecida su seguridad. La repetición del tratamiento en el mismo oído y su extensión a otras terapias con AAV también requieren una evaluación independiente.