Vacuna de ARNm contra H5N1 basada en nanopartículas lipídicas antiinflamatorias induce protección cruzada contra variantes heterólogas
Antecedentes
El virus de la influenza aviar, que anteriormente se limitaba a aves silvestres y aves de corral, se ha extendido recientemente a poblaciones de mamíferos, aumentando la tensión en la salud pública. El virus H5N1, perteneciente al linaje (clade) 2.3.4.4b de la influenza aviar altamente patógena (HPAI), está ampliando su radio de infección a través de aves silvestres hacia diversos mamíferos como vacas, zorros y focas. Aunque los casos de infección humana siguen siendo escasos, no se puede descartar el riesgo de que surjan variantes con capacidad de transmisión respiratoria si continúan acumulándose mutaciones de adaptación a huéspedes mamíferos.
Las vacunas tradicionales basadas en la incubación de huevos requieren un mínimo de varios meses, desde la obtención de las cepas hasta la producción a gran escala. Esta es la razón por la que resulta difícil responder de inmediato cuando cambian los antígenos del virus epidémico o se producen mutaciones simultáneas. Además, el virus de la influenza tiene una rápida tasa de diferenciación genética, lo que implica que también existe un límite en su rango de protección cuando las vacinas dirigidas a un linaje específico no logran inducir una respuesta inmune suficiente contra otras variantes. Se ha identificado la plataforma de ARN mensajero (ARNm) que permite un diseño rápido de secuencias como una alternativa; sin embargo, los vehículos de administración convencionales basados en nanopartículas lipídicas (LNP) pueden provocar reacciones inflamatorias agudas tras la administración in vivo, por lo que garantizar la seguridad sigue siendo un desafío pendiente.
Hallazgos clave
Los investigadores elaboraron una vacuna de ARNm que codifica la proteína hemaglutinina (HA) del virus candidato a vacuna NIID-002, recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), basándose en una cepa aislada de un zorro rojo silvestre en Hokkaido, Japón (A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022). Como vehículo de administración de la vacuna, se utilizó el material LNP ionizable ssPalmO, que posee propiedades de degradación propia para reducir la respuesta inflamatoria.
Los experimentos se realizaron en un modelo de ratón BALB/c. Tras la administración intramuscular de dosis de 1 μg o 10 μg de la vacuna en dos dosis, se confirmó mediante ELISA que, tras la dosis de refuerzo, se formaron anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) específicos contra el antígeno HA de NIID-002 en el suero de forma dependiente de la dosis.
Para verificar la eficacia protectora, se realizaron desafíos con dosis letales utilizando dos cepas virales distintas. Se administraron la cepa A/Texas/37/2024 (TX37), perteneciente al mismo clado 2.3.4.4b, y la cepa A/Cambodia/2311257/2023 (Cam23), del clado 2.3.2.1e, que posee una mayor distancia genética.
En el grupo de 10 μg, los ratones sobrevivieron al 100% en ambos desafíos virales, demostrando un efecto de protección cruzada entre linajes. En el grupo de dosis baja de 1 μg, todos los sujetos sobrevivieron a la infección por TX37 sin pérdida de peso, y se mantuvo una supervivencia parcial tras el desafío con Cam23. En comparación con el grupo de control no vacunado, también se observaron niveles claramente suprimidos del título viral en los principales tejidos internos de los ratones vacunados, incluidos los pulmones.
Significado y perspectivas
Estos resultados son notables porque demuestran en modelos animales que es posible proteger contra variantes letales de H5N1 de diferentes linajes utilizando genes de antígenos candidatos derivados de mamíferos silvestres. Mediante la plataforma de ARNm, es posible resintetizar candidatos personalizados en cuestión de semanas, incluso si la secuencia antigénica cambia. También destaca el avance tecnológico de integrar el vehículo degradable ssPalmO, que reduce la carga inflamatoria local y sistémica asociada a las altas dosis.
No obstante, es prematuro aplicar directamente los resultados de los ratones a los humanos. Es necesario realizar verificaciones adicionales en modelos de mamíferos medianos, como los hurones (ferrets), que poseen estructuras respiratorias y respuestas inmunitarias más similares a las humanas, para evaluar la capacidad de bloqueo de la infección por vía aérea y la inhibición viral intranasal. Otro desafío para investigaciones futuras es la evaluación de la persistencia de la inmunidad a largo plazo, que permita determinar cuánto tiempo se mantiene la respuesta de neutralización cruzada cuando se acelera la variación de los antígenos virales en la superficie.
The recent spread of clade 2.3.4.4b H5N1 high pathogenicity avian influenza (HPAI) viruses into mammals, despite limited human infections to date, has raised serious public health concerns and highlights the need for rapidly deployable vaccines, such as mRNA-based platforms, to strengthen pandemic preparedness. Here, we evaluated the effectiveness of an mRNA vaccine encoding the HA of NIID-002, a WHO-recommended H5 candidate vaccine virus (CVV) derived from A/Ezo red fox/Hokkaido/1/2022 (clade 2.3.4.4b) against A/Texas/37/2024 (TX37; clade 2.3.4.4b) and A/Cambodia/2311257/2023 (Cam23; clade 2.3.2.1e). El ARNm se formuló con ssPalmO, un liposoma nanopartícula ionizable autodegradable de baja inflamación (LNP). BALB/c mice were inmunizados intramuscularmente dos veces con la vacuna de ARNm-LNP que contenía 1 μg o 10 μg de ARNm de HA H5. After boosting, strong, dose-dependent serum IgG responses against NIID-002 HA were detected by ELISA. The mice were then challenged with a lethal dose of homologous TX37 or heterologous Cam23. All mice in the 10-μg group survived both challenges, demonstrating robust cross-clade protection. In the 1-μg group, complete protection without significant body weight loss was observed against TX37, whereas partial protection was observed following Cam23 challenge. Viral titers were significantly reduced in multiple tissues of the vaccinated mice compared to the unvaccinated controls. Our findings demonstrate that the NIID-002-HA mRNA vaccine confers protection against homologous and heterologous zoonotic H5N1 strains in a mouse model. This low-inflammatory ssPalmO-LNP platform thus supports safe, rapid vaccine development against emerging H5N1 viruses with pandemic potential.
Esta plataforma de vacunas puede utilizarse como un recurso de prevención para bloquear preventivamente la entrada del virus de la influenza aviar a los humanos a través del ganado y los animales silvestres. Un escenario representativo sería proporcionar vacunación de emergencia con mayor seguridad a personal de alto riesgo en el campo, como trabajadores de granjas avícolas, veterinarios ganaderos y agentes de control sanitario. Dado que es posible cambiar a un sistema de producción en masa en menos de dos meses simplemente sustituyendo la secuencia de nucleótidos, esto puede contribuir no solo a los productos terminados para las reservas nacionales de preparación frente a pandemias, sino también a la creación de una red de defensa de respuesta rápida en forma de biblioteca de secuencias antigénicas.