Macrófagos en la EII: más allá de la división M1/M2 como dianas de terapias inmunomoduladoras y regenerativas
Contexto: macrófagos que regulan tanto la inflamación como la reparación tisular
Los macrófagos de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) presentan una diversidad y plasticidad difíciles de explicar con solo dos categorías: proinflamatoria y antiinflamatoria. Una revisión publicada en la revista internacional International Immunopharmacology resume estas características y examina estrategias terapéuticas dirigidas a la regulación inmunitaria y la regeneración tisular. A partir de investigaciones existentes, analiza las funciones de los macrófagos y las líneas de desarrollo terapéutico.
La EII, que incluye principalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es una afección crónica con episodios recurrentes de inflamación intestinal. En su aparición intervienen la predisposición genética, el desequilibrio de la microbiota intestinal, el daño de la barrera epitelial y una activación inmunitaria anómala. En este contexto, los macrófagos, que regulan la homeostasis inmunitaria intestinal, han recibido especial atención como objeto de investigación. Su función va más allá de las respuestas inflamatorias. También participan en la remodelación tisular y la reparación de la mucosa, y sus estados funcionales cambian en respuesta a señales del entorno. Esta capacidad de cambio se denomina plasticidad.
Hallazgos principales: diversidad funcional más allá de dos tipos y enfoques terapéuticos
La clasificación tradicional divide los macrófagos en tipos M1 proinflamatorios y M2 antiinflamatorios. Sin embargo, los análisis recientes de transcriptómica unicelular y los análisis espaciales que presenta la revisión sugieren que los macrófagos intestinales forman una población más diversa y dinámica. La revisión describe la coexistencia, en el microambiente intestinal, de varios subtipos de macrófagos con funciones inflamatorias, reguladoras, reparadoras y relacionadas con la fibrosis. Cada subtipo contribuye de manera diferente a la progresión de la enfermedad y a la reparación tisular.
La investigación terapéutica contempla enfoques selectivos que tienen en cuenta estas diferencias. La revisión examina estrategias que trabajan con las propias células, como la transferencia de macrófagos al organismo, los macrófagos con funciones diseñadas y la edición genética. También abarca terapias dirigidas a receptores y sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas. Sin embargo, con el resumen disponible resulta difícil comparar cuantitativamente las condiciones experimentales o los efectos de cada estrategia.
También se analizan enfoques para modificar el entorno intestinal al que responden los macrófagos. Entre ellos figuran la modulación de la microbiota intestinal y de los metabolitos microbianos; las tecnologías de organoides y las plataformas asistidas por biomateriales también forman parte de lo revisado. Los autores presentan varios enfoques terapéuticos y analizan la participación de los macrófagos en la regeneración epitelial, la cicatrización de la mucosa, la fibrosis y la remodelación del tejido intestinal. El resumen no presenta resultados experimentales que indiquen que una plataforma concreta haya controlado estas funciones simultáneamente.
Implicaciones y perspectivas: posibilidades para terapias de precisión y retos de validación pendientes
El mensaje central de la revisión es que comprender mejor la diversidad funcional de los macrófagos y sus cambios en respuesta al entorno constituye una base para desarrollar terapias dirigidas selectivas. Esta perspectiva considera la recuperación de la mucosa y la remodelación tisular junto con el control de la inflamación. Los autores plantean que los avances en inmunología, medicina regenerativa, investigación del microbioma y ciencia de los biomateriales podrían respaldar el desarrollo de terapias de precisión y personalizadas para pacientes con EII.
Al mismo tiempo, señalan que siguen existiendo retos importantes que limitan la traslación clínica de las terapias dirigidas a macrófagos. El resumen disponible no detalla esos retos ni indica la fase clínica, el número de pacientes, el tamaño del efecto o el periodo de seguimiento de cada terapia. Por tanto, con este material resulta difícil determinar si se puede asignar un tratamiento a cada paciente según subtipos específicos o aumentar las tasas de cicatrización de la mucosa. Esta revisión puede servir como punto de partida para considerar cómo incorporar la diversidad funcional de los macrófagos a la investigación terapéutica.
Fuentes: Resumen e información bibliográfica en Europe PMC, DOI del artículo.
Inflammatory bowel disease (IBD), which mainly includes Crohn's disease and ulcerative colitis, is a chronic inflammatory disorder of the gastrointestinal tract characterized by recurrent episodes of intestinal inflammation. The development of IBD is influenced by multiple factors, including genetic predisposition, intestinal dysbiosis, epithelial barrier impairment, and abnormal immune activation. Among innate immune cells, macrophages are key regulators of intestinal immune homeostasis and are involved in inflammatory responses, tissue remodeling, and mucosal repair. Their ability to adopt different functional states in response to local environmental signals has made them an important focus of current therapeutic research in IBD. Traditionally, macrophages have been classified into pro-inflammatory M1 and anti-inflammatory M2 phenotypes. However, recent findings from single-cell transcriptomic and spatial analyses suggest that intestinal macrophages represent a far more diverse and dynamic population than this simplified classification implies. Multiple macrophage subsets with inflammatory, regulatory, reparative, and fibrosis-associated functions coexist within the intestinal microenvironment and contribute differently to disease progression and tissue healing. These observations highlight the importance of developing more selective and targeted macrophage-based therapeutic approaches. In this review, we discuss the current understanding of macrophage plasticity and its role in the pathogenesis of IBD. Particular attention is given to newer macrophage-targeted therapeutic strategies, including adoptive macrophage transfer, engineered macrophages, receptor-targeted therapies, nanoparticle-based delivery systems, microbiome modulation, microbial metabolite regulation, gene-editing approaches, organoid technologies, and biomaterial-assisted platforms. We also examine the contribution of macrophages to epithelial regeneration, mucosal healing, fibrosis, and intestinal
En la investigación sobre tratamientos para la EII puede ser útil distinguir las funciones de los macrófagos en el control de la inflamación y la reparación tisular, en lugar de clasificarlos solo como proinflamatorios o antiinflamatorios. Por ejemplo, un equipo que estudie la recuperación de la mucosa podría considerar los enfoques celulares, la administración de fármacos y la modulación de la microbiota descritos en la revisión como candidatos para una validación posterior. También podría evaluar si las plataformas de organoides o biomateriales se ajustan a su pregunta de investigación. Se trata de un escenario de diseño de investigación basado en lo expuesto en la revisión; no significa que se haya demostrado la superioridad o eficacia terapéutica de ningún enfoque. Para aplicar estas ideas a decisiones terapéuticas individuales, habría que revisar por separado las poblaciones, condiciones y variables de evaluación de los estudios originales, además de la evidencia clínica.