Se logra una tasa de supervivencia a los 3 años del 69% con la terapia combinada de durvalumab perioperatoria en cáncer gástrico resecable
Antecedentes
El cáncer de estómago y el cáncer de la unión gastroesofágica son tumores malignos letales que se encuentran entre las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. Incluso en estadios localmente avanzados resecables, la cirugía sola presenta dificultades para controlar las micrometástasis, lo que conlleva un alto riesgo de recurrencia para los pacientes. Por ello, la comunidad médica ha desarrollado estrategias terapéuticas que administran quimioterapia antes y después de la cirugía, siendo el régimen FLOT (fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino y docetaxel) el tratamiento representativo.
A través de ensayos clínicos multicéntricos de fase 3, la quimioterapia citotóxica perioperatoria se ha consolidado como el estándar de tratamiento, pero la mejora del pronóstico a largo plazo de los pacientes se ha mantenido estancada. Esto se debe a la persistente limitación de que aproximadamente la mitad de los pacientes que completan el tratamiento farmacológico con rigor recaen y fallecen en un plazo de unos pocos años. Por tanto, era urgente la introducción de agentes con nuevos mecanismos para mejorar drásticamente los resultados del tratamiento tumoral.
En el tratamiento del cáncer de estómago avanzado o metastásico, ya se han observado avances claros. Se ha confirmado que el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), que bloquean la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1), junto con la quimioterapia basada en platino, prolonga significativamente la supervivencia de los pacientes. Especialmente en el grupo de pacientes con alta expresión de PD-L1 en el microentorno tumoral, la tasa de respuesta fue notable. Estos logros clínicos fueron el factor decisivo que llevó a los investigadores a centrarse en la administración profiláctica de inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con estadios resecables sin metástasis.
Hallazgos clave
Los investigadores del estudio global de fase 3 MATTERHORN evaluaron, mediante un método aleatorizado y de doble ciego, la eficacia de la inmunoterapia perioperatoria en pacientes con adenocarcinoma de estómago y de la unión gastroesofágica localmente avanzados y resecables. Los pacientes participantes fueron asignados aleatoriamente al grupo de prueba, que recibió durvalumab (un inhibidor de puntos de control anti-PD-L1) añadido al régimen FLOT perioperatorio, o al grupo de control, que recibió placebo junto con el régimen FLOT.
Los datos clínicos finales muestran que la adición de inmunoterapia antes y después de la cirugía obtuvo una ventaja significativa tanto en la desaparición del tumor como en la mejora de la supervivencia. La tasa de respuesta patológica completa (pCR), en la que las células cancerosas residuales desaparecen por completo en la biopsia del tejido tumoral, fue del 24% en el grupo de combinación con durvalumab, superando en más de 2.5 veces el 9% del grupo placebo. Esto resultó en un ciclo virtuoso, ya que el aumento significativo de la proporción de casos en los que el tumor desapareció por completo únicamente con el tratamiento previo a la cirugía también elevó la tasa de éxito de la resección quirúrgica completa (resección R0).
También se observaron diferencias claras en los indicadores de supervivencia a largo plazo. El grupo de combinación con durvalumab redujo el riesgo de muerte en un $22%$, registrando un cociente de riesgos (HR) de $0.78$ en comparación con el grupo de control. La supervivencia global (OS) a los 3 años de administración alcanzó el $69%$ en el grupo de combinación con durvalumab, superando claramente el $62%$ del grupo placebo. Junto con la mejora concomitante de la supervivencia libre de eventos (EFS), este beneficio de supervivencia se observó de manera consistente independientemente de la expresión de PD-L1, y el análisis indica que el beneficio terapéutico es aún más pronunciado en el grupo de alto riesgo con metástasis ganglionares positivas.
Significado y perspectivas
Este estudio ha sido valorado por haber posicionado a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, que anteriormente se limitaban al tratamiento paliativo de pacientes en etapa terminal, como el frente principal del tratamiento perioperatorio con fines curativos. El mecanismo inmunológico de administrar previamente la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios antes de la cirugía, mientras el tejido tumoral aún está completamente presente, indujo a las células T del organismo a aprender ampliamente los antígenos tumorales, lo que condujo a una mejora real en la supervivencia. Por ello, se prevé que las guías clínicas internacionales, incluida la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) de Estados Unidos, también modifiquen rápidamente sus recomendaciones para el tratamiento estándar de primera línea en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado.
Sin embargo, los desafíos que deben gestionarse para su implementación en el terreno no son menores. Es esencial contar con protocolos clínicos que supervisen estrechamente los problemas de toxicidad superpuesta y las reacciones adversas relacionadas con la inmunoterapia (irAE) que surgen al añadir inmunoterapia a una quimioterapia potente. Esto se debe a que es necesario un estrecho trabajo colaborativo multidisciplinario entre cirugía y oncología médica para evitar que las enfermedades autoinmunes graves o las complicaciones quirúrgicas retrasen la fecha de la cirugía planificada. La carga de los costos médicos para el paciente derivada de la combinación de terapias inmunológicas costosas y el acceso a la cobertura de los seguros de salud nacionales en cada país siguen siendo las variables principales que determinan la accesibilidad al tratamiento.
Los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica se encuentran entre las causas más comunes de muertes relacionadas con el cáncer.1 En pacientes con tumores operables, varios ensayos de fase 3 establecieron el valor de la quimioterapia perioperatoria.2–4 Paralelamente, estudios de fase 3 en enfermedad avanzada confirmaron una ventaja de supervivencia para los inhibidores de puntos de control inmunitarios anti-PD-1 y anti-PD-L1 en combinación con quimioterapia con doblete de platino, particularmente en tumores que expresan PD-L1.5 Por lo tanto, era necesario examinar si los inhibidores de puntos de control inmunitarios podrían mejorar los resultados en pacientes no metastásicos.
Los datos presentados por el estudio MATTERHORN constituyen una base sólida para reconstruir el flujo de tratamiento en la práctica clínica real. Cuando se diagnostica a un paciente con cáncer gástrico localmente avanzado, los cirujanos y oncólogos médicos seguirán una ruta terapéutica que consiste en administrar previamente durvalumab y el régimen FLOT antes de planificar la cirugía, para reducir el tamaño del tumor y bloquear primero las micrometástasis. Así, se hace realidad un escenario que maximiza las posibilidades de curación del paciente al continuar con una terapia adyuvante para prevenir la recurrencia de lesiones residuales tras la cirugía.
También se prevé que esto tenga un impacto considerable en la industria biofarmacéutica. Esto se debe a que se ha creado la oportunidad para ampliar significativamente el mercado de los inhibidores de puntos de control inmunitario, que anteriormente se prescribían principalmente a pacientes con cáncer metastásico, hacia las etapas tempranas del cáncer en las que es posible realizar cirugía. Es probable que el desarrollo de fármacos posteriores se concentre más en pipelines de terapia inmunológica combinada perioperatoria que en monoterapias.