Hemofilia y angioedema hereditario: se amplían la prevención y el control a largo plazo con terapias no sustitutivas y génicas
Coagulación sanguínea y edema vascular: alteraciones de regulación distintas
El tratamiento de la hemofilia y el angioedema hereditario (HAE, por sus siglas en inglés) ha evolucionado desde la respuesta a las hemorragias o al edema una vez que aparecen hacia la prevención y el control a largo plazo. Una revisión publicada en la revista internacional Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis compara los avances terapéuticos en ambas enfermedades. Se trata de una revisión de la literatura, distinta de un estudio que comunica resultados de un nuevo ensayo clínico.
Aunque causan síntomas diferentes —hemorragia y edema agudo, respectivamente—, ambas enfermedades se asocian con una alteración de la regulación de vías biológicas en las que intervienen serina proteasas. En la hemofilia A y B, la deficiencia o disfunción del factor de coagulación VIII o IX, respectivamente, provoca una generación insuficiente de trombina. En el HAE por deficiencia del inhibidor de C1, en cambio, aumentan la actividad de la calicreína y la producción de bradicinina, lo que eleva la permeabilidad vascular y causa edema. No todos los casos de HAE se deben a una deficiencia del inhibidor de C1.
Los primeros tratamientos dependían en gran medida de productos derivados del plasma administrados durante las hemorragias o los ataques de edema, aunque no eran las únicas opciones. La desmopresina, desarrollada a finales de la década de 1970, podía utilizarse en la hemofilia A leve, pero no en la hemofilia B.
De los productos derivados del plasma a las terapias recombinantes y no sustitutivas
La incorporación de la tecnología recombinante mejoró la seguridad y el suministro de las terapias de sustitución para ambas enfermedades. La revisión señala que estos avances se produjeron especialmente en los países de ingresos altos. En la hemofilia también se desarrollaron factores de coagulación recombinantes de acción prolongada, que permitieron espaciar las administraciones intravenosas de la profilaxis.
Más recientemente, las terapias no sustitutivas, que no reemplazan directamente la proteína deficiente, han ampliado las opciones preventivas. El emicizumab, un tratamiento para la hemofilia A, es un anticuerpo biespecífico que une el factor de coagulación IX activado y el factor X para imitar la función del factor VIII activado. Según la revisión, puede administrarse por vía subcutánea cada 1–4 semanas. Los agentes de reequilibrio de la coagulación aumentan la generación de trombina al reducir la actividad de proteínas anticoagulantes del organismo.
En el HAE se actúa sobre la vía de la calicreína y la bradicinina, pero es necesario distinguir el tratamiento de los ataques agudos de la prevención. El icatibant, antagonista del receptor B2 de bradicinina, se utiliza durante los ataques agudos. En cambio, el anticuerpo dirigido contra la calicreína lanadelumab y el inhibidor oral de la calicreína berotralstat se emplean para prevenir ataques. No todos los fármacos dirigidos a una vía son preventivos.
Potencial de las terapias génicas y de ARN y limitaciones pendientes
La terapia génica basada en vectores de virus adenoasociados (AAV, por sus siglas en inglés) avanza como estrategia para inducir la producción de factores de coagulación en personas con hemofilia y reducir la dependencia de la profilaxis. También se ha probado en la hemofilia A la terapia génica de células madre hematopoyéticas con vectores lentivirales. Sin embargo, especialmente en la hemofilia A, siguen pendientes retos como la variabilidad individual de la expresión génica, la persistencia de los niveles del factor VIII, las respuestas inmunitarias y la toxicidad hepática asociada.
El donidalorsen, un tratamiento para el HAE con un oligonucleótido antisentido (ASO, por sus siglas en inglés), se dirige al ARN mensajero de la precalicreína para reducir los ataques. Suprime una vía enzimática hiperactiva; esto no significa que corrija el defecto genético que causa la enfermedad.
La edición del genoma y las estrategias basadas en biomarcadores y genotipos se presentan como líneas de desarrollo futuro. La revisión describe una terapia de edición dirigida al gen de la calicreína para el HAE que redujo los ataques en un ensayo de fase 2, pero esto no puede interpretarse como la demostración de una cura ni de la ausencia de ataques de por vida. El tratamiento personalizado tiende a considerar tanto las características genéticas como el estado clínico y la respuesta al tratamiento.
Fuente: Texto completo de la revisión que compara los avances terapéuticos en hemofilia y angioedema hereditario.
Hemophilia and hereditary angioedema (HAE) are rare monogenic disorders characterized by the dysregulation of serine protease-based biological pathways, that is, blood coagulation and the kallikrein-kinin system. Although clinical manifestations differ profoundly (bleeding vs angioedema), both diseases have recently undergone parallel therapeutic revolutions, shaped by advances in molecular biology and biotechnology. Early management in the 1970s relied for both diseases on the episodic administration of plasma-derived products, subsequently replaced by recombinant products that improved safety and feasibility of prophylaxis regimens. In the last 20 years, the development of nonreplacement products, such as emicizumab and rebalancing agents in hemophilia and kallikrein/bradykinin pathway inhibitors in HAE, shifted clinical practice from the episodic management of clinical events to their prevention. More recently, gene and RNA-based therapies are further transforming both diseases toward curative attempts: in hemophilia, adeno-associated virus vector-mediated gene therapy and lentiviral stem-cell approaches; in HAE, antisense oligonucleotide-mediated kallikrein suppression. Emerging genome-editing approaches and biomarker- and genotype-driven strategies are poised to further improve and personalize treatment. The therapeutic trajectories of rare diseases such as hemophilia and HAE illustrate how mechanistic insights enable the transition from the episodic management of acute events to long-term disease control, offering prospects for curative interventions.
Los avances terapéuticos en estas dos enfermedades muestran que, además de reemplazar proteínas deficientes, es posible prevenir hemorragias o edema regulando las vías de la enfermedad. Al explicar las opciones terapéuticas, hay que distinguir el objetivo de cada medicamento. Por ejemplo, la profilaxis con emicizumab en la hemofilia A, la profilaxis con lanadelumab en el HAE y el tratamiento de los ataques agudos con icatibant responden a situaciones diferentes. Las terapias génicas y de ARN tampoco pueden agruparse como si tuvieran el mismo significado. Inducir la producción de factores de coagulación en la hemofilia y suprimir una vía hiperactiva en el HAE persiguen objetivos distintos, y sus efectos a largo plazo y su seguridad deben evaluarse por separado. Esta revisión ofrece un marco para comprender las opciones terapéuticas, pero no constituye evidencia para cambiar el tratamiento de un paciente concreto ni garantiza una cura.