Aumentan los macrófagos positivos para GPNMB en el tejido hepático con MASH: rasgos según su localización y respuesta a IL32
Cambios en la composición de las células inmunitarias observados en tejido hepático humano
En el hígado de pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), se observó una disminución de las células de Kupffer, células inmunitarias residentes, y un aumento de los macrófagos positivos para GPNMB, que participan en el metabolismo de los lípidos y en las respuestas inflamatorias. Este estudio, publicado en Nature Genetics, analizó conjuntamente la expresión génica, las proteínas y la localización celular en tejido hepático humano, y encontró que esta población presenta rasgos distintos según su ubicación y la etapa de la enfermedad.
La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) abarca desde la esteatosis simple hasta la MASH, que incluye inflamación y daño de los hepatocitos. Los macrófagos eliminan lípidos y restos celulares y también participan en las respuestas inflamatorias, pero las clasificaciones celulares amplias dificultaban explicar la diversidad observada en el tejido de los pacientes. También persistía la dificultad de trasladar directamente a la enfermedad humana las observaciones de modelos animales.
El equipo aplicó secuenciación de ARN de núcleo único (snRNA-seq) a muestras de 18 personas: 4 no obesas y 5 obesas con histología hepática normal, 4 con esteatosis simple y 5 con MASH. Analizó 176.150 núcleos de alta calidad y corroboró los resultados mediante transcriptómica espacial y tinción multiplexada de proteínas en muestras de tejido independientes. El diseño comparó muestras de diferentes etapas de la enfermedad; no realizó un seguimiento a largo plazo de los mismos pacientes durante su progresión hasta una enfermedad en fase terminal.
Rasgos de los macrófagos distintos en las áreas portales y el parénquima hepático
En las muestras de MASLD se observó una reducción de las células de Kupffer y un aumento de los macrófagos metabólicamente activos (MetMac). En el análisis de núcleo único, las células positivas para GPNMB representaron el 5,7 % de todas las células mieloides en el grupo combinado sin MASH, que incluía las muestras normales y con esteatosis simple, frente al 12 % en el grupo con MASH. La propia población positiva para GPNMB incluía subgrupos con alta expresión de LPL o HS3ST2, por lo que resulta difícil considerarla un grupo celular con una única función.
Un análisis de transcriptómica espacial GeoMx de biopsias de 8 pacientes con MASH y fibrosis en estadio F3 comparó 77 regiones que superaron el control de calidad para examinar los rasgos de los macrófagos según su ubicación. La obtención de imágenes moleculares espaciales CosMx y la tinción multiplexada de proteínas MILAN, realizadas por separado, detectaron macrófagos positivos para GPNMB tanto en las áreas portales, donde se agrupan vasos sanguíneos y conductos biliares, como en el parénquima hepático. En particular, el análisis CosMx mostró una expresión elevada de los genes relacionados con el metabolismo lipídico LPL y FABP5 en las células positivas para GPNMB de las zonas con lipogranulomas y restos celulares. La interpretación es que se trata de una población cuyas características metabólicas e inmunitarias varían según la ubicación en el tejido, y que no está limitada a las áreas portales.
Los experimentos funcionales mostraron tanto eliminación de lípidos como respuestas inflamatorias. Tras tratar cortes de hígado humano con lípidos durante 24 horas, se observó la agregación de células positivas para GPNMB y la formación inicial de lipogranulomas. En un experimento independiente con macrófagos derivados de la línea celular humana THP-1, el tratamiento con interleucina 32 (IL32) aumentó la captación de partículas lipídicas y la actividad de degradación endolisosomal intracelular. En condiciones de estimulación con ácido palmítico, IL32 aumentó la expresión del gen relacionado con la inflamación IL1B y disminuyó la del gen relacionado con la respuesta antiinflamatoria IL10. Estos resultados respaldan funcionalmente la interacción observada en el tejido entre hepatocitos que expresan IL32 y macrófagos, pero no demuestran que esta interacción provoque directamente fibrosis en los pacientes.
Candidatos a marcadores sanguíneos y tareas de validación
El equipo también analizó transcriptomas hepáticos de 206 pacientes con MASLD y 10 controles, así como proteomas séricos de 247 pacientes con MASLD confirmada mediante biopsia. Varios marcadores de macrófagos se asociaron con la clasificación de los pacientes según la actividad y la etapa de la enfermedad; en suero destacaron las diferencias significativas en las formas solubles de CD163, GPNMB y MSR1. Un análisis de 53.030 participantes del UK Biobank también encontró asociaciones entre la GPNMB en sangre y características metabólicas, incluida la diabetes.
Estos resultados proponen candidatos para una evaluación no invasiva, pero no establecen su capacidad para sustituir a la biopsia ni la eficacia terapéutica. Algunos análisis ómicos tuvieron tamaños muestrales pequeños; el análisis de núcleo único puede omitir la detección de ARN y los análisis espaciales pueden incluir señales de células vecinas. Además, los tejidos de control con histología normal también procedían de pacientes, lo que constituye otra limitación. Los estudios futuros deberán distinguir la función de eliminación de lípidos de los macrófagos de sus respuestas inflamatorias y validar la utilidad clínica de los marcadores candidatos en cohortes independientes de mayor tamaño.
Fuentes: Artículo de Nature Genetics, Texto completo de acceso abierto en Europe PMC.
Nature Genetics, Published online: 18 May 2026. DOI: 10.1038/s41588-026-02600-3
Summary: Utilizing a multi-omics approach combining single-cell transcriptomics, proteomics, and metabolomics, this study deciphers the temporal and spatial transformation of macrophage populations during MASH progression. Researchers identified that GPNMB+ macrophages distinctively accumulate within the portal tract during advanced stages. Characterized by robust antigen-presenting profiles and fibrogenic signaling, these microenvironment-driven cells serve as key drivers of liver fibrosis, providing novel high-fidelity targets for non-invasive liquid biopsies and precision immunotherapies.
Este estudio aporta una base para clasificar los macrófagos de la MASH según su ubicación en el tejido y su función de procesamiento de lípidos, en lugar de agruparlos como una única población que promueve la fibrosis. Los equipos que desarrollan métodos de evaluación no invasivos podrían estudiar GPNMB, CD163 y MSR1 séricos como candidatos en otra cohorte prospectiva y comprobar si mejoran la clasificación de pacientes al añadirse a los métodos existentes. Se trata de una posible aplicación futura, no de una validación completada en este estudio. La investigación de dianas terapéuticas también debería evaluar tanto el efecto de reducir las respuestas inflamatorias relacionadas con IL32 como el impacto sobre la eliminación de lípidos y restos celulares por los macrófagos. Aún no se sabe si suprimir de forma general una población celular concreta reduciría también sus funciones beneficiosas de eliminación.