Antecedentes

El paradigma de tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) se divide claramente antes y después de la aparición de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI). Se ha determinado la prescripción guiándose por biomarcadores como la tasa de expresión de la ligando 1 de muerte programada 1 (PD-L1) o la carga mutacional tumoral (TMB). En el entorno clínico, aún muchos pacientes muestran un pronóstico diferente al esperado. Incluso con una alta expresión de PD-L1, algunos no responden, mientras que otros, clasificados como negativos, logran una supervivencia prolongada. Esto se debe a la dificultad de capturar completamente la compleja interacción entre el microambiente tumoral (TME) y el sistema inmunológico del huésped utilizando un único biomarcador molecular.

Para resolver estas discrepancias, se han seguido realizando intentos de multiómica que buscan integrar imágenes médicas, láminas de tejido patológico y datos genómicos. Los modelos existentes de aprendizaje automático no lograron superar la barrera para su implementación clínica debido a su estructura de "caja negra" (Black Box), en la cual el proceso interno de cálculo es desconocido. Es difícil que un algoritmo incomprensible para el personal médico sobre por qué se clasificó a ciertos pacientes como grupo de respuesta conduzca a cambios reales en la prescripción. La garantía de universalidad, necesaria para superar las disparidades de datos entre instituciones y grupos étnicos, también ha sido un obstáculo recurrente.

Hallazgos clave

Un equipo de investigación internacional construyó un modelo de inteligencia artificial explicable (XAI) multimodal basado en datos de evidencia del mundo real (RWE) a gran escala y multicéntrica. Este estudio validó la eficacia del algoritmo en cohortes de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico de varios países con diferentes sistemas de atención médica. Se trata de un método que integra y analiza en una única red imágenes de patología digital (imágenes de diapositivas antes de la tinción con H&E), imágenes de tomografía computarizada (TC), secuenciación del exoma completo (WES) y perfiles de transcriptómica, así como registros electrónicos de salud clínicos.

El modelo propuesto por el equipo de investigación superó con una clara ventaja a los indicadores individuales previos en el área bajo la curva característica de operación del receptor (AUC), que es el indicador de precisión para predecir la respuesta al tratamiento inmunooncológico. Demostró una capacidad de discriminación superior a 0.80, superando ampliamente el valor predictivo basado en la tinción inmunohistoquímica de PD-L1, que se situaba en la mitad alta del rango de 0.60, y el valor predictivo basado en la carga mutacional tumoral (TMB), que se situaba en la mitad baja del rango de 0.60. La estratificación también separó estadísticamente de manera clara a los grupos de alto riesgo y bajo riesgo en la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).

La principal ventaja competitiva radica en la interpretabilidad. El modelo no se limita a emitir puntuaciones de predicción, sino que visualiza en forma de mapas de atención (Attention Map) la densidad espacial de los linfocitos tumorales infiltrantes (TIL) en las imágenes patológicas como base del diagnóstico, las características de invasión en la interfaz tumoral de las imágenes TC y las vías de expresión de quimiocinas específicas. A través de esto, el equipo de investigación confirmó que el algoritmo otorga mayor peso a los patrones de actividad inmunitaria en la frontera entre el estroma tumoral y las áreas del parénquima tumoral. En un estudio multicéntrico de apoyo a la toma de decisiones que contó con la participación de numerosos especialistas en oncología médica, tanto la concordancia como la precisión en la determinación de los planes de tratamiento por parte del personal médico que verificó la justificación del modelo mejoraron significativamente.

Significado y perspectivas

La oncología de precisión, que antes se basaba en pruebas genéticas aisladas o en uno o dos tipos de inmunohistoquímica, está evolucionando hacia un sistema de diagnóstico basado en la integración de datos. Al entrelazar orgánicamente los datos multidimensionales obtenidos del cuerpo del paciente, se ha revelado el valor clínico oculto. También destaca el hecho de haber abierto un camino para disipar la desconfianza del sector médico hacia la inteligencia artificial, al contar con un módulo de interpretación independiente. Al presentar las bases de sus predicciones, ha sentado las bases para aumentar la confianza en el proceso de elección de tratamiento entre médicos y pacientes.

Quedan claros los desafíos que deben superarse para la comercialización. Es indispensable una estandarización de las condiciones de tinción H&E, que varían según cada institución; de las diferencias en la resolución de los escáneres CT, dependiendo del fabricante; y de las variaciones técnicas asociadas a las plataformas de secuenciación. También deben seguirse trabajos posteriores que determinen hasta qué punto los mecanismos biológicos propuestos por el módulo de explicabilidad coinciden con la validación funcional a nivel de laboratorio. Asimismo, es necesario completar los ensayos clínicos prospectivos con asignación aleatoria adaptados a los criterios de autorización del software como dispositivo médico (SaMD) por parte de las autoridades reguladoras.