Antecedentes

Un estudio publicado en Nature encontró asociaciones entre variantes de genes diana de los fármacos y la pérdida de peso, las náuseas y los vómitos durante el tratamiento con medicamentos GLP-1. El equipo de 23andMe analizó datos autodeclarados de 27.885 usuarios y observó una asociación entre variantes de GLP1R y una pérdida de peso adicional. Sin embargo, la información genética por sí sola aún no permite predecir con precisión la respuesta de una persona al tratamiento ni elegir el fármaco más adecuado.

La semaglutida, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), y la tirzepatida, que estimula tanto los receptores de GLP-1 como los del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), se emplean para controlar el peso. ¿Por qué varían la pérdida de peso y los efectos adversos entre personas que usan el mismo fármaco? El equipo estudió en qué medida las diferencias genéticas, junto con factores como el tipo de fármaco, la dosis y el tiempo de uso, explican esa variación individual. Se trató de un estudio observacional de asociación del genoma completo (GWAS), no de un ensayo clínico aleatorizado.

Hallazgos principales

La mediana del tiempo de uso del fármaco entre todas las personas encuestadas fue de 8,3 meses. El GWAS sobre el cambio de peso incluyó a 15.237 personas de ascendencia europea que cumplían los criterios del análisis. La principal variable evaluada fue el cambio porcentual del índice de masa corporal (IMC) entre antes y después del tratamiento. Si la estatura adulta se mantiene constante, equivale al cambio porcentual del peso.

La variante rs10305420 del gen del receptor de GLP-1, GLP1R, se asoció con una mayor pérdida de peso. Se estimó una pérdida adicional de unos 0,76 kg por cada copia del alelo T; el intervalo de confianza del 95% para esa pérdida adicional fue de 0,34–1,27 kg. Se trata de una asociación estimada en una población y no debe interpretarse como un efecto garantizado para una persona. La variante cambia el séptimo aminoácido de la proteína de prolina a leucina.

Para analizar los efectos adversos, se comparó a las personas que notificaron síntomas moderados o graves con aquellas que notificaron síntomas leves o ninguno. Variantes cercanas a GLP1R se asociaron con náuseas y vómitos, mientras que el alelo C de rs1800437, en el gen del receptor de GIP, GIPR, se vinculó con un mayor riesgo de vómitos entre quienes usaban tirzepatida. No se observó el efecto de esa misma variante de GIPR entre quienes usaban semaglutida. El resultado señala que deben tenerse en cuenta las diferencias entre las dianas de ambos fármacos.

El equipo también creó modelos predictivos que combinaron información genética con datos del tratamiento, demográficos y clínicos. En los datos de prueba reservados para la evaluación, el modelo de cambio de peso explicó alrededor del 25% de la varianza del cambio porcentual del IMC. El área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) fue de 0,654 para el modelo de náuseas y de 0,680 para el de vómitos. El AUC mide la capacidad del modelo para distinguir entre grupos con síntomas y sin ellos; no representa el porcentaje de aciertos en predicciones individuales. En los tres modelos —cambio de peso, náuseas y vómitos—, los factores no genéticos tuvieron una contribución mayor.

Significado y perspectivas

Estos resultados aportan evidencia de que las diferencias en los genes diana de los fármacos contribuyen a la variación individual en la respuesta al tratamiento. Como posible mecanismo, el equipo propuso que las variantes de GLP1R podrían modificar el desplazamiento del receptor dentro de las células y la cantidad presente en la superficie celular. El estudio no demostró directamente este mecanismo. Tampoco encontró pruebas de que las variantes que regulan la expresión génica y la señal de asociación con la pérdida de peso compartieran la misma variante causal.

La asociación entre GLP1R y la pérdida de peso se reprodujo en la misma dirección en datos de historias clínicas electrónicas (EHR) de 4.855 personas de All of Us. En cambio, no se reprodujo en UK Biobank; el equipo atribuyó este resultado a la baja potencia estadística de esos datos. La generalización también está limitada por la composición de los participantes: el 82,4% eran mujeres y el 78,3%, de ascendencia europea. También hay que considerar las diferencias de medición: incluso entre quienes proporcionaron tanto datos autodeclarados como EHR, la pérdida de peso autodeclarada fue mayor.

El estudio no evaluó si elegir los fármacos según pruebas genéticas mejora los resultados del tratamiento. Como siguiente paso, el equipo propuso reunir datos longitudinales que sigan tanto el cambio de peso como los efectos adversos durante el aumento gradual de la dosis. El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el texto completo de acceso público del artículo de Nature.