Antecedentes

Un estudio de fase 1 comunicó una reducción de la proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo y resultados iniciales de seguridad tras administrar repetidamente el candidato de ARN pequeño de interferencia (siRNA) RAG-17 a seis personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig) asociada a variantes del gen SOD1. También disminuyó un marcador de lesión nerviosa, pero el estudio no demostró que se retrasara la pérdida de función motora ni que hubiera un beneficio de supervivencia. Los resultados preclínicos y clínicos se publicaron en Nature Medicine.

SOD1 es el gen que codifica la superóxido dismutasa 1. Se cree que algunas variantes contribuyen a la lesión de las motoneuronas mediante una ganancia tóxica de función de la proteína mal plegada. Por ello se han desarrollado estrategias para reducir la expresión de SOD1 en este grupo de pacientes. Tofersen, un oligonucleótido antisentido (ASO), actúa sobre la misma diana.

El siRNA inhibe la expresión del gen diana mediante interferencia de ARN, pero resulta difícil hacerlo llegar eficazmente al sistema nervioso central. RAG-17 combina un siRNA dirigido a SOD1 con un oligonucleótido auxiliar no dirigido y modificado químicamente (ACO). Emplea la plataforma de administración SCAD, diseñada para favorecer la entrada celular y la distribución en los tejidos.

Hallazgos principales

Los resultados preclínicos variaron según la vía de administración y el tejido. En ratones hembra SOD1 G93A que ya presentaban síntomas, tras dos dosis intracerebroventriculares en los días 126 y 151 de vida, la mediana de supervivencia del grupo de dosis alta de 400 μg aumentó un 75,8% respecto al grupo de control. Se trata de una prolongación de la supervivencia observada en un modelo animal, que debe distinguirse de los efectos del tratamiento en personas.

A macacos cangrejeros se les administraron dos dosis intratecales, en los días 1 y 15 del experimento. Con una dosis de 50 mg en cada administración, el ARN mensajero (ARNm) de SOD1 en la médula espinal lumbar disminuyó hasta un 91%. A la misma dosis, la reducción máxima en la corteza cerebral superó el 70%, pero la inhibición no fue uniforme en todo el cerebro y la médula espinal.

El estudio en personas fue un ensayo de fase 1, unicéntrico, abierto, no aleatorizado y de escalada de dosis, cuyo objetivo principal era evaluar la seguridad y la tolerabilidad. Seis adultos con variantes confirmadas de SOD1 se dividieron en grupos de tres y comenzaron con 60 mg o 90 mg. La dosis se aumentó en incrementos de 30 mg; cinco participantes recibieron una dosis de mantenimiento de 150 mg y uno, de 180 mg. Las cohortes recibieron un total de siete y seis dosis, respectivamente, con intervalos de dos meses durante la fase de mantenimiento.

No se notificaron acontecimientos adversos graves. Dos participantes presentaron contracciones musculares leves y transitorias; uno de ellos, con hígado graso preexistente y alteraciones de la función hepática, también tuvo una elevación de la alanina aminotransferasa (ALT). Los investigadores consideraron que las contracciones estaban relacionadas con el tratamiento y que la elevación de ALT podría estar relacionada tanto con el fármaco como con la afección previa.

La proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) disminuyó respecto al valor basal una media del 69% en el día 240 en la primera cohorte y del 56% en el día 210 en la segunda. Las reducciones medias al final del estudio de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) plasmática, un marcador de lesión axonal, fueron del 62% y del 52%, respectivamente. Sin embargo, en una persona la NfL descendió inicialmente y luego repuntó hasta cerca del valor basal en el día 240; los investigadores excluyeron a esta persona del análisis longitudinal de NfL. Estas medias no deben interpretarse como una respuesta uniforme en los seis participantes.

Significado y perspectivas

Los resultados muestran actividad farmacológica de un siRNA dirigido a una diana del sistema nervioso central humano, reflejada en la reducción de SOD1 en el LCR y en cambios de biomarcadores. Sin embargo, los cambios en las evaluaciones funcionales variaron entre participantes y algunas puntuaciones respiratorias disminuyeron. No hubo muertes ni uso de ventilación mecánica invasiva hasta el final del seguimiento, pero, al no existir un grupo de control, esto no permite atribuir un beneficio de supervivencia al fármaco.

El estudio incluyó pocos participantes, con variantes de SOD1 y cursos de la enfermedad heterogéneos; además, las tasas de progresión previas al tratamiento se estimaron retrospectivamente. La falta de recuentos celulares seriados en el LCR tampoco permite descartar una respuesta inflamatoria asintomática. La seguridad a largo plazo, el retraso del deterioro funcional y la posibilidad de ampliar los intervalos entre dosis deberán evaluarse en futuros ensayos controlados aleatorizados. Tampoco hay evidencia comparativa directa de que RAG-17 sea superior a tofersen.

El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el texto completo del artículo original y en el resumen y registro bibliográfico.