Antecedentes

Los pacientes con el síndrome de Crigler-Najjar (síndrome CN), una enfermedad metabólica genética rara, deben dormir bajo iluminación especial durante toda su vida. Esto se debe a un defecto en el gen UGT1A1, que codifica la enzima clave uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 en el metabolismo de la bilirrubina dentro de los hepatocitos, lo que provoca una acumulación anormal de bilirrubina no conjugada. La bilirrubina tóxica acumulada en el organismo puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar daño neurológico permanente o ictericia nuclear; si no se toman las medidas adecuadas a tiempo, puede provocar sordera, discapacidad intelectual o incluso la muerte.

Hasta ahora, el único tratamiento estándar al que podían recurrir los pacientes era la fototerapia con luz azul especial aplicada durante 10 a 12 horas diarias en todo el cuerpo. Aunque el principio consiste en convertir la bilirrubina en isómeros solubles mediante la energía luminosa para su eliminación del organismo, se enfrenta al límite de que la eficacia de la penetración de la luz disminuye notablemente a medida que el paciente crece y la capa córnea de la piel se engrosa. El trasplante de hígado era la única cura definitiva, pero enfrentaba barreras como la necesidad de inmunosupresores de por vida y la escasez de donantes. Por ello, se ha requerido urgentemente una terapia génica in vivo que sustituya el gen defectuoso por un gen normal.

Hallazgos clave

El equipo de investigación del Dr. Lorenzo D’Antiga, del Hospital Papa Giovanni XXIII de Bérgamo (Italia), junto con el consorcio europeo CureCN, publicó en The New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados del seguimiento a largo plazo de cuatro años del candidato a fármaco de terapia génica GNT0003, basado en el virus adeno-asociado 8 tipo AAV8 dirigido al hígado. El equipo de investigación había estado observando la eficacia y seguridad a largo plazo tras administrar una única inyección intravenosa a pacientes con deficiencia de UGT1A1, utilizando un vector AAV8 que contenía un promotor hepático específico y ADN complementario (cDNA) normal de UGT1A1.

En el seguimiento de cuatro años, todos los pacientes del grupo que recibió la dosis terapéutica de 5×10¹² genomas virales (vg) por kg de peso corporal mantuvieron una eficacia clínica notable. Las concentraciones séricas de bilirrubina intracorporal descendieron inmediatamente por debajo del umbral crítico de riesgo para la neurotoxicidad y se mantuvieron en un rango seguro cercano a lo normal (en el orden de 100–150 μmol/L). A pesar de haber interrumpido por completo la terapia fotodinámica de alta intensidad, que antes debía realizarse obligatoriamente en paralelo durante más de 10 horas cada noche, logró mantener las funciones normales del metabolismo hepático. Se valora que ahora ha podido disfrutar de una vida libre, alejándose de la rutina anterior en la que estaba atado al equipo de terapia fotodinámica mientras dormía.

En algunos pacientes al inicio de la administración, los niveles de enzimas hepáticas experimentaron un aumento transitorio debido a una respuesta inmune mediada por linfocitos T citotóxicos que reaccionan contra las proteínas del cápside viral; sin embargo, se estabilizaron mediante la prescripción a corto plazo de inmunosupresores glucocorticoides, sin complicaciones significativas. Durante el período de seguimiento de cuatro años, se demostró una alta seguridad sin observar ni siquiera un solo caso de aparición de tumores o efectos adversos inmunológicos crónicos graves derivados de la inserción del vector. Esto equivale a demostrar que la expresión funcional de UGT1A1 en el tejido hepérico permaneció intacta durante varios años con tan solo una única inyección del vector.

Significado y perspectivas

Los datos de seguimiento de cuatro años han disipado en gran medida las dudas sobre la persistencia del tratamiento, que se consideraba el mayor punto débil de la terapia génica con AAV no insertiva dirigida a la retina. Esto se debe a que, debido a la naturaleza de los vectores AAV que permanecen en el núcleo en forma de episomas circulares sin integrarse en el cromosoma del huésped, existe la preocupación de que el material genético se diluya gradualmente durante el proceso de división de los hepatocitos, lo que podría reducir su eficacia. En organizaciones de adultos y adolescentes, el ciclo de renovación celular es relativamente lento, lo que ha demostrado clínicamente que los efectos de una dosis única pueden prolongarse durante un período prolongado.

Ha marcado un hito positivo no solo en el síndrome de Crigler-Najjar, sino también en el desarrollo de terapias para enfermedades hepáticas monogénicas por deficiencia, como la enfermedad de Wilson o la hemofilia. Sin embargo, sigue existiendo la posibilidad de que, al administrarlas a pacientes pediátricos o a lactantes con una proliferación y crecimiento hepatocelular activos, la velocidad de dilución del vector aumente, lo que acortaría la duración de la eficacia. Otro desafío técnico es que, si se forman anticuerpos neutralizantes de alto título en la sangre del paciente tras la administración del vector AAV al organismo, resulta difícil volver a administrar el mismo vector cuando se reduce la eficacia. Se prevé que futuras estrategias de corrección complementarias incluyan la eliminación temporal de anticuerpos o su combinación con vectores no virales basados en nanopartículas, así como la técnica de edición de primers que corrige directamente el genoma de los hepatocitos.