Un análisis del empalme en cáncer rectal explora FAM135A como candidato a antígeno para vacunas de ARNm y los subtipos inmunitarios
Antecedentes: hallar candidatos a antígenos como punto de partida para desarrollar vacunas
Un estudio que analizó datos genómicos públicos de cáncer rectal propuso FAM135A como candidato a antígeno para vacunas de ARN mensajero (ARNm). El equipo acotó los candidatos examinando conjuntamente el empalme anómalo y las mutaciones génicas, y exploró subtipos según las características inmunitarias de los tumores. Sin embargo, conviene interpretar los resultados con cautela: se trata de un estudio computacional basado en datos retrospectivos. No se desarrolló una vacuna ni se comprobó su efecto en pacientes.
En el desarrollo de vacunas contra el cáncer, encontrar dianas que permitan al sistema inmunitario distinguir los tumores es un reto central. Aun después de identificar un candidato, hay que comprobar por separado si induce una respuesta inmunitaria y si funciona en el entorno inmunitario tumoral. Este estudio se centró en buscar candidatos a antígenos y clasificar el entorno inmunitario.
El empalme alternativo (AS, por sus siglas en inglés) que examinó el equipo es un proceso en el que cambia la combinación de exones durante el procesamiento del ARN. Es distinto de editar el propio ADN. El estudio analizó conjuntamente genes relacionados con el empalme anómalo y genes con mutaciones con desplazamiento del marco de lectura. No demostró que el empalme causara esas mutaciones del ADN.
Hallazgos principales: atención a FAM135A entre 217 candidatos
El equipo comparó muestras tumorales y normales del conjunto de datos de adenocarcinoma rectal del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA-READ). Entre los tipos de AS, la omisión de exones fue la más frecuente y los exones mutuamente excluyentes, los menos observados. Contabilizaron 4480 eventos de AS que aumentaron y 3328 que disminuyeron en las muestras tumorales. Estas cifras corresponden al número de eventos de empalme, no al de genes.
La intersección de genes con expresión diferencial, genes relacionados con el empalme anómalo y genes con mutaciones con desplazamiento del marco de lectura permitió seleccionar 217 genes candidatos a posibles antígenos. A continuación, el equipo analizó, entre otros factores, su relación con la supervivencia y la infiltración de células inmunitarias, y propuso FAM135A como uno de los principales candidatos para validaciones posteriores. La expresión de FAM135A mostró una correlación positiva con las estimaciones de infiltración de linfocitos B, macrófagos y células dendríticas mieloides. Estas asociaciones por sí solas no demuestran la presentación real del antígeno candidato ni la activación de los linfocitos T.
El análisis de genes relacionados con la inmunidad distinguió dos subtipos, C1 y C2. Los grupos diferían en supervivencia y características inmunitarias, y también se notificaron diferencias de supervivencia entre subtipos en el conjunto de datos públicos independiente GSE87211. Esto respalda una relación entre la clasificación y el pronóstico, que debe distinguirse de la validación de la respuesta a una vacuna.
Implicaciones y perspectivas: hipótesis por comprobar más que efectos terapéuticos demostrados
El equipo también estimó la posible respuesta a fármacos comparando los patrones de expresión génica del cáncer rectal con datos de 47 pacientes con melanoma tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario. En el análisis, C2 mostró una mayor probabilidad estimada de respuesta que C1 a fármacos que inhiben las proteínas de punto de control inmunitario CTLA-4 y PD-1. Sin embargo, la predicción se basó en aplicar datos de otro tipo de cáncer. No debe interpretarse como una tasa de respuesta observada en pacientes con cáncer rectal tratados con esos fármacos o con una vacuna.
El propio artículo contiene interpretaciones discordantes. Las descripciones de la actividad inmunitaria de C1 y C2, y la dirección de la asociación entre la expresión de FAM135A y el pronóstico, no son coherentes entre los resultados y la discusión. Por ello, es difícil afirmar que un subtipo concreto sea más adecuado para una vacuna o que los niveles de expresión de FAM135A permitan determinar el pronóstico.
La principal limitación es que la inmunogenicidad y la eficacia antitumoral de los péptidos derivados de FAM135A no se validaron experimentalmente. También debe tenerse en cuenta el sesgo de selección de los datos retrospectivos. El estudio propone un antígeno para probar y una hipótesis de clasificación de pacientes que deberá evaluarse en investigaciones prospectivas; demostrar la seguridad y eficacia de la vacuna queda para estudios posteriores.
Los métodos y resultados del estudio pueden consultarse en el artículo completo proporcionado.
BACKGROUND: mRNA vaccines have emerged as a promising platform for cancer immunotherapy, particularly following the success of COVID-19 vaccines. However, the development of cancer vaccines presents challenges such as difficulties in antigen prediction and poor immunogenicity, especially in identifying and delivering highly immunogenic tumor-specific antigens. The variability and low immunogenicity of tumor antigens further complicates this process. METHODS: This study utilized public data and bioinformatics analysis to identify potential tumor antigens in cancer and characterize different immune subtypes. This approach aims to guide the development of cancer mRNA vaccines with enhanced immune response. RESULTS: In the cancer genome atlas rectal adenocarcinoma(TCGA-READ), Exon skipping was the most common alternative splicing event in TCGA-READ, whereas mutually exclusive exons were the least common. We identified 4480 upregulated and 3328 downregulated AS events, with missense mutations being the most frequent. A total of 217 potential antigen genes were identified by intersecting upregulated AS anomalies and frameshift mutations. CONCLUSIONS:
Los equipos que desarrollan vacunas pueden tomar estos resultados como punto de partida para priorizar la validación de péptidos candidatos derivados de FAM135A. Por ejemplo, podrían comprobar primero si las células de cáncer rectal presentan realmente esos péptidos y, después, diseñar estudios con experimentos de activación de linfocitos T y evaluaciones de las respuestas inmunitarias y los efectos antitumorales en modelos tumorales. Así se comprobaría si un candidato prometedor en el análisis computacional puede funcionar como diana real de una vacuna.
La clasificación C1/C2 sigue siendo una hipótesis de estratificación de pacientes que deberá evaluarse en relación con la respuesta al tratamiento en futuros estudios prospectivos de cáncer rectal. Los datos actuales no bastan para seleccionar pacientes para una vacuna ni para decidir la prescripción de inhibidores de puntos de control inmunitario. La reducción de la carga terapéutica, la disminución de los efectos secundarios y la posibilidad de curación no se encuentran entre los beneficios para pacientes demostrados en este estudio.