Seguimiento de tres años de la respuesta inmunitaria a la COVID-19 en personas inmunodeprimidas: contribución de la vacunación, las infecciones y los anticuerpos pasivos
Antecedentes: ¿Cómo cambió la inmunidad tras la vacunación?
En el estudio COVAXID, que siguió a personas inmunodeprimidas y controles sanos, los niveles de anticuerpos y la actividad neutralizante subrogada se mantuvieron o aumentaron entre los meses 24 y 36 en la mayoría de los grupos y subgrupos. Estos resultados de inmunogenicidad reflejan los efectos combinados de las dosis de refuerzo, las infecciones y la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas (IGRT) recibida por algunos pacientes. Es difícil interpretarlos como prueba de que el efecto de la vacunación inicial por sí sola persistió sin cambios durante tres años.
Las personas inmunodeprimidas tienen un mayor riesgo de COVID-19 grave, pero la mayoría quedó excluida de los primeros ensayos clínicos fundamentales de vacunas de ARN mensajero (ARNm). La respuesta a la vacunación también varía según la enfermedad y el tratamiento, por lo que se requería un seguimiento a largo plazo específico de esta población. COVAXID, iniciado en el Hospital Universitario Karolinska de Suecia, amplió el seguimiento más allá del ensayo clínico abierto inicial para estudiar estos cambios. El análisis a tres años se publicó en EBioMedicine.
Hallazgos principales: aumentan los anticuerpos en un contexto de vacunación, infección e IGRT
La cohorte inicial incluyó a 539 personas, entre controles sanos y participantes inmunodeprimidos, distribuidas en seis categorías principales y 21 subgrupos. A los 36 meses seguían participando 218 personas. El equipo midió en sangre los anticuerpos que se unen al virus y la actividad neutralizante subrogada. El ensayo de neutralización subrogada mide cuánto se inhibe la unión entre la proteína de la espícula viral y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un receptor celular. Estos resultados deben distinguirse de las mediciones directas de la protección frente a la infección o la enfermedad grave.
Entre los meses 24 y 36, los niveles de anticuerpos se mantuvieron o aumentaron en la mayoría de los grupos y subgrupos. La actividad neutralizante subrogada frente a los linajes ómicron XBB.1.5 y BA.2.86, que circulaban en ese momento, también aumentó en general en los principales grupos del estudio. Sin embargo, los subgrupos con inmunodeficiencia común variable (CVID), agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) y leucemia linfocítica crónica en pacientes que tomaban ibrutinib o habían suspendido su uso mostraron respuestas bajas, especialmente frente a BA.2.86. Pese a la mejora general, persistieron subgrupos con respuestas débiles.
A los 36 meses, más del 80 % de los participantes había tenido al menos una infección. El equipo interpretó que, además de las dosis de refuerzo, la inmunidad híbrida —la combinación de vacunación e infección— contribuyó de forma sustancial al aumento tardío de anticuerpos. En algunos pacientes que recibieron IGRT, en particular aquellos con CVID o XLA, los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 presentes en los productos administrados también contribuyeron a los valores medidos. Por ello, es difícil explicar los niveles altos de anticuerpos únicamente por la capacidad de los pacientes para producirlos por sí mismos.
Se evaluaron las respuestas de células T en 130 participantes a los 36 meses. Se detectaron células T CD4 y CD8 reactivas a la cepa ancestral y a BA.2.86 en todos los principales grupos del estudio, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de pacientes y los controles sanos. Estos resultados por sí solos no demuestran que todas las personas tuvieran la misma respuesta ni que las respuestas de células T se mantuvieran durante los tres años completos.
Significado y perspectivas: por qué hay que considerar el historial inmunitario
Los resultados respaldan que, al interpretar los cambios de anticuerpos a largo plazo en personas inmunodeprimidas, se tengan en cuenta conjuntamente el número y el momento de las dosis de vacuna, los antecedentes de infección y la exposición a IGRT. El equipo propuso estrategias de refuerzo personalizadas que consideren estos factores, pero no validó criterios para omitir la vacunación según los análisis de anticuerpos ni una estrategia de prescripción de IGRT con fines preventivos.
La interpretación también tiene limitaciones. Se trata de un estudio de un solo centro, y las pérdidas durante el seguimiento y los subgrupos pequeños y de tamaños desiguales pueden haber influido en los resultados. La clasificación de las infecciones también puede ser errónea si no se detectan anticuerpos tras una infección o si los anticuerpos derivados de IGRT contribuyen a los marcadores de infección. Como la vacunación, las infecciones y la exposición a IGRT se solaparon, fue difícil separar la contribución independiente de cada factor y no se realizó un análisis multivariable. No se modeló formalmente la disminución de anticuerpos después de la última exposición al antígeno, por lo que faltan pruebas para concluir que la disminución de la inmunidad se haya resuelto.
El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el artículo del seguimiento de COVAXID a tres años.
BACKGROUND: Immunocompromised individuals were identified early in the pandemic as being at increased risk of severe COVID-19 and have demonstrated variable immune responses to SARS-CoV-2 vaccination. Although coordinated vaccination programmes are now well established, their long-term effects on sustained immunity in the present patient populations remain insufficiently understood. METHODS: The prospective SARS-CoV-2 mRNA vaccine trial COVAXID was conducted in a well‑characterised, real‑world cohort of 539 immunocompromised and healthy individuals across 21 subgroups, organised into six main categories. At the 36-month time point, 218 participants remained. Participants provided blood samples for assessment of binding antibody titres and pseudo‑neutralisation activity against ancestral SARS‑CoV‑2 and 21 variants, including Omicron sub‑lineages. T cell responses were evaluated in a defined subset of participants. Immunogenicity outcomes were analysed over a three-year period in relation to SARS‑CoV‑2 vaccination, SARS‑CoV‑2 infection, and immunoglobulin replacement therapy (IGRT). FINDINGS: Between years two and three, antibody titres and neutralisation capacity showed a consistent pattern of maintenance or increase across most study groups and subgroups. These increases were driven by cumulative exposure to vaccine booster doses, SARS‑CoV‑2 infection, and, in some cases, passive immunisation through IGRT. CD4 INTERPRETATION: The findings support continued, tailored vaccination strategies for elderly and immunocompromised individuals. Integrating immune monitoring with infection history and adjunctive therapies may help refine booster policies, optimise protection, and strengthen future vaccination programmes for high‑risk populations. FUNDING: The present studies were supported by the European Research Council, Karolinska Institutet, Knut and Alice Wallenberg Foundation, Nordstjernan AB, Region Stockholm, and the Swedish Research Council.
Los resultados de las pruebas de anticuerpos en personas inmunodeprimidas pueden reflejar tanto los antecedentes de infección y tratamiento como la respuesta a las vacunas. Por ejemplo, si se detecta un nivel alto de anticuerpos en un paciente con deficiencia de anticuerpos que recibe IGRT, es difícil interpretarlo únicamente como prueba de que el propio paciente generó una respuesta suficiente a la vacuna. También debe considerarse la contribución de los anticuerpos transferidos en el producto. En futuros estudios de vacunas, distinguir en el análisis las enfermedades y los tratamientos, el momento de la vacunación, los antecedentes de infección y la exposición a IGRT permitiría comparar con mayor precisión las respuestas inmunitarias entre grupos de pacientes. Este estudio respalda ese enfoque, pero no demuestra que un nivel concreto de anticuerpos garantice protección clínica ni que pueda sustituir la evaluación de la necesidad de una dosis de refuerzo.