Antecedentes

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha transformado en una enfermedad crónica manejable tras la introducción de la terapia antirretroviral potente (TAR). A pesar de reducir la carga viral en sangre por debajo del límite de detección, la razón fundamental por la que no se alcanza la cura reside en los reservorios virales latentes en el organismo y en la disfunción inmunológica crónica y persistente. Esto explica por qué, al interrumpir la medicación, el provirus oculto en células T CD4+ de memoria en estado de reposo comienza a replicarse nuevamente.

Incluso cuando la replicación viral está inhibida, la inflamación sistémica y la perturbación del sistema inmunitario persisten. La comunidad científica ha puesto su atención en las vesículas extracelulares (EV), mediadores de la señalización intercelular, como responsables de estos fenómenos patológicos. Las EV, nanopartículas de doble capa lipídica secretadas por las células, actúan como mediadores clave en la transferencia de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de la célula progenitora a las células circundantes. Las investigaciones virológicas tradicionales se han centrado en el contacto directo entre las partículas virales libres y las células diana, pero no se han esclarecido suficientemente las funciones complejas de las EV intercambiadas entre células infectadas y no infectadas. Se argumenta que solo mediante la elucidación integral de los mecanismos moleculares de las EV en la intersección de las vías del virus y la célula huésped se podrán lograr avances para la eliminación de los reservorios y la mitigación de la inflamación crónica.

Hallazgos clave

Este estudio identifica sistemáticamente los mecanismos moleculares mediante los cuales las EV intervienen en la interacción huésped-virus, la regulación inmunitaria, la inflamación crónica y el mantenimiento de la latencia viral durante la infección por VIH. Las EV liberadas por células infectadas presentan características de acción opuestas o complejas según su origen celular y su carga transportada. Las EV que contienen proteínas virales como Nef o Tat, y fragmentos de ARN no codificante como TAR, se desplazan a células inmunitarias no infectadas, induciendo la muerte celular o promoviendo la activación inmunitaria. Por el contrario, también se detectaron indicios de que ayudan al agente infeccioso a evadir la vigilancia inmunitaria al inhibir las respuestas inmunitarias antivirales.

Los EV también actúan como un eslabón clave en el mantenimiento del reservorio de latencia viral. La carga de las EV en el microentorno que rodea a las células infectadas de forma latente transmite señales de represión de la transcripción para consolidar la latencia, o interfiere con las señales de reactivación de la latencia para neutralizar la detección por parte de las células inmunitarias. Se explica que, incluso en pacientes bajo tratamiento con ART con replicación viral inhibida, las EV que transportan carga patogénica se secretan continuamente, induciendo inflamación crónica y agotamiento inmunológico.

Además, se abordaron ampliamente las estrategias terapéuticas que aprovechan la biología de las EV. El punto de partida es el método de bloquear la biogénesis y la secreción de EV patogénicas mediante inhibidores de la esfingomielinasa, entre otros, para retrasar el empeoramiento de la enfermedad. También es prometedor el uso de EV de ingeniería con alta biocompatibilidad como vehículos de entrega de fármacos. Las EV personalizadas que transportan herramientas de edición genética como CRISPR, agentes de reactivación de la latencia o antivirales se perfilan como una plataforma de próxima generación para corregir genéticamente el genoma del reservorio o entregar fármacos profundamente en el organismo. No obstante, se señaló como limitación la separación incompleta de las partículas virales dañadas y los EV, así como la alta heterogeneidad entre los distintos tipos de vesículas, lo que debe tenerse en cuenta al interpretar los datos.

Significado y perspectivas

Esta revisión proporciona una oportunidad para ampliar la visión de la investigación del tratamiento del VIH, pasando de la simple supresión viral al control de las redes de comunicación intercelular. La tecnología de entrega dirigida utilizando EV de ingeniería se considera una alternativa para superar las limitaciones de inmunogenicidad y de penetración de la barrera hematoencefálica (BBB) que enfrentan las nanopartículas sintéticas. Se abre así un medio biocompatible para administrar sustancias terapéuticas precisas en reservorios profundos, como el sistema nervioso central.

Sin embargo, persisten barreras para su implementación en la práctica clínica real. Es imperativo establecer protocolos estandarizados para aislar y cuantificar selectivamente únicamente las EV patogénicas específicas del VIH entre las innumerables vesículas presentes en los fluidos corporales. También es un desafío establecer procesos de producción masiva de EV terapéuticas y suprimir los efectos secundarios causados por la absorción en células no deseadas. Si estas tecnologías base maduran, se espera que la tecnología de control de EV, combinada con estrategias para despertar y eliminar el virus latente, sea un paso decisivo hacia la cura definitiva.