Superando las limitaciones de las vacunas de ARNm contra el cáncer: los oligonucleótidos CpG potencian la inmunidad de las células T 10 veces
Antecedentes
La plataforma de vacunas que utiliza ARN mensajero (ARNm) encapsulado en nanopartículas lipídicas (LNP) demostró su eficacia durante la pandemia de COVID-19. Mientras que en la prevención de enfermedades infecciosas bastaba con inducir anticuerpos neutralizantes, las vacunas para el tratamiento del cáncer requieren un tipo de respuesta inmunitaria diferente, ya que deben atacar directamente el tejido tumoral. Para eliminar las células tumorales, es esencial una respuesta inmunitaria celular potente, incluyendo las células T citotóxicas.
Se ha planteado de forma constante el problema de que las formulaciones estándar de mRNA-LNP actuales tienen dificultades para inducir una respuesta de células T suficiente para suprimir tumores. En el ámbito de la investigación, se han realizado intentos de combinar diversos adyuvantes para aumentar la respuesta de las células T, pero faltaban datos sistemáticos que compararan directamente varios adyuvantes bajo las mismas condiciones. No existía siquiera un criterio claro para determinar qué adyuvante ofrece la eficacia óptima al combinarse con la formulación de LNP.
Hallazgo clave
Para llenar este vacío, los investigadores realizaron un cribado evaluando paralelamente la eficacia de 15 tipos de adyuvantes. Entre los sujetos de análisis, la formulación que combinaba oligonucleótidos de dinucleótido CpG (CpG ODN) del tipo B aumentó de forma más notable la capacidad de inducción de células T y el efecto antitumoral en modelos de ratón. Esta respuesta de potenciación inmunitaria ocurrió de manera dependiente de la vía de señalización de la interleucina-12 (IL-12).
Específicamente, la vacuna con CpG ODN de clase B indujo una respuesta de células T más potente que la administración de mRNA-LNP a una dosis 10 veces mayor. Esto significa que logró una mayor respuesta inmunitaria con un perfil de seguridad superior, evitando las reacciones adversas preocupantes asociadas con la administración de dosis altas.
Un aspecto interesante fue el cambio en la eficiencia de la entrega. Al añadir CpG ODN de clase B, se observó un fenómeno paradójico en el que tanto la internalización de LNP en las células como la cantidad de expresión de antígenos disminuyeron. El seguimiento del mecanismo confirmó que esto se debió a que el CpG ODN, con carga negativa, se adsorbió en la superficie de las LNP, alterando las propiedades fisicoquímicas de la superficie de las nanopartículas. A pesar de la reducción en la expresión del antígeno, las potentes señales auxiliares inducidas en el microentorno inmunológico local lideraron la activación de las células T, aumentando la eficacia anticancerígena final.
Significado y perspectivas
Estos resultados demuestran que es posible aumentar la respuesta de las células T de las vacunas contra el cáncer de ARNm mediante la simple adición de CpG ODN de clase B a las formulaciones existentes, sin necesidad de modificaciones estructurales adicionales. Se evalúa que este estudio presenta una vía segura que permite maximizar la eficacia del tratamiento antitumoral reduciendo la dosis de los componentes de la vacuna a un décimo de su nivel original.
Al mismo tiempo, el estudio revela una nueva variable que debe considerarse en el diseño de formulaciones, al identificar que la interacción entre el adyuvante y la LNP puede alterar las características del vehículo de entrega. Es necesario continuar con la investigación sobre procesos de nanopartículas compuestas para evitar o controlar inversamente la disminución de la eficiencia de transporte debida a la adsorción de adyuvantes. Los investigadores planean estudios de seguimiento para verificar si el mecanismo inmunológico confirmado en modelos de ratón funciona de la misma manera en entornos de primates y humanos.
mRNA-lipid nanoparticle (LNP) vaccines can elicit robust T cell responses; however, these responses remain insufficient, particularly in the context of cancer vaccine therapy. Although several types of adjuvants reportedly enhance T cell responses induced by mRNA-LNP vaccines, few comprehensive side-by-side comparisons exist, and it remains unclear which adjuvants are most suitable. Herein, we screened 15 adjuvants. The addition of class B CpG oligodeoxynucleotides (ODNs) markedly augmented T cell induction in an interleukin-12-dependent manner and promoted the antitumor effects of mRNA-LNP vaccines in mice. Class B CpG ODN-adjuvanted mRNA-LNP vaccines induced more potent T cell responses than the mRNA-LNP vaccine administered at a 10-fold higher dose, while exhibiting a more favorable safety profile. However, this approach also reduced the cellular uptake of mRNA-LNPs and antigen expression. As a possible mechanism underlying this reduced delivery efficiency, we found that class B CpG ODNs adsorbed onto LNPs and altered their particle characteristics. These findings demonstrate that supplementation with class B CpG ODN is a simple, safe, and readily implementable approach for enhancing mRNA-LNP vaccine-induced T cell responses. This study also highlights that adding auxiliary components to mRNA-LNPs can potentially affect the performance of LNPs as delivery carriers.
Este estudio presenta una solución inmediata para el desarrollo de vacunas contra el cáncer de ARNm, que enfrentaba dificultades para entrar en la fase clínica debido al riesgo de toxicidad por dosis altas. Esto se debe a que una simple modificación en la composición, añadiendo CpG ODN de clase B al proceso de fabricación existente, puede mejorar drásticamente la respuesta de inducción de células T.
El uso de materias primas farmacéuticas puede reducirse diez veces mientras se espera una eficacia terapéutica igual o superior, lo que conlleva la ventaja económica de reducir significativamente los costes de producción en la etapa de comercialización. Si se establecen procesos de optimización de la proporción de mezcla o composiciones de tampones que minimicen la reducción de la expresión de antígenos por adsorción en la superficie de la LNP, se espera una rápida transición hacia formulaciones clínicas que mejoren la eficacia de las vacunas de neoantígenos personalizados.