Tecnologías antimicrobianas no tradicionales y estrategias terapéuticas combinadas frente a la resistencia a los antibióticos en infecciones intraabdominales
Contexto
Una revisión narrativa sostiene que, para abordar la resistencia a los antimicrobianos (RAM) en las infecciones intraabdominales (IIA), deben considerarse tanto los nuevos fármacos como las estrategias antimicrobianas no tradicionales. El equipo investigador examinó la bibliografía preclínica y clínica y analizó el potencial de las distintas tecnologías y las limitaciones para su incorporación a la práctica clínica. No se trata de un ensayo en pacientes que haya evaluado directamente la eficacia de un tratamiento combinado concreto.
Las IIA pueden acompañar a una apendicitis o una perforación intestinal, y la selección de antimicrobianos se complica cuando intervienen varias especies bacterianas. El entorno particular de distribución de los fármacos en la cavidad peritoneal también dificulta aplicar sin ajustes tratamientos eficaces para otras infecciones. La RAM está relacionada no solo con el tratamiento de las personas, sino también con reservorios de bacterias resistentes en la medicina veterinaria, la agricultura y el medioambiente. Se han impulsado respuestas internacionales desde la perspectiva de Una Salud (One Health), que considera conjuntamente la salud humana, animal y ambiental.
Hallazgos principales
El equipo investigador examinó nuevos antibióticos y combinaciones antimicrobianas, así como alternativas que podrían complementar los antibióticos existentes. La revisión incluyó fármacos aprobados para infecciones intraabdominales complicadas (IIAc), fármacos aprobados para otras indicaciones, candidatos en desarrollo clínico y tecnologías preclínicas. Las pruebas sobre los fármacos mencionados en el artículo —entre ellos, las fluoroquinolonas, los inhibidores de la betalactamasa y los análogos de polimixina— no pueden interpretarse en su conjunto como eficacia demostrada en pacientes con IIA.
También se exploran alternativas antimicrobianas no tradicionales para reducir el riesgo de aparición de resistencias. Según el tipo, las nanopartículas (NP) pueden ejercer una acción antimicrobiana directa, como dañar las membranas bacterianas, o servir como vehículos para administrar antibióticos. La mejora de la biodisponibilidad intraperitoneal y la reducción de la toxicidad sistémica se plantearon como posibles ventajas de estos vehículos. Los péptidos antimicrobianos (PAM) actúan sobre las membranas bacterianas y algunos también interfieren en procesos intracelulares. Sin embargo, su degradación en los fluidos corporales, la toxicidad a concentraciones altas y los costos de producción dificultan su incorporación a la práctica clínica.
Los bacteriófagos son virus que infectan bacterias específicas. En modelos murinos de peritonitis y sepsis intraabdominal se han publicado pruebas de reducción de la carga bacteriana y mejora de la supervivencia. El sistema CRISPR/Cas se estudia como un método para dirigirse a secuencias genéticas específicas y eliminar bacterias o suprimir genes de resistencia; la investigación sobre su uso antimicrobiano sigue principalmente en fase preclínica. Los probióticos y las estrategias de restauración del microbioma buscan recuperar el equilibrio de la microbiota intestinal y su capacidad para impedir el establecimiento de bacterias resistentes. No deben interpretarse como tratamientos que eliminan directamente las bacterias nocivas de la cavidad peritoneal.
Existe la expectativa de que combinar mecanismos distintos pueda reducir la aparición de resistencias, pero ese efecto no se ha demostrado para las estrategias combinadas en su conjunto. Las bacterias también pueden desarrollar resistencia a los fagos mediante mutaciones en sus receptores, por lo que los efectos de los tratamientos combinados o secuenciales deben evaluarse por separado.
Implicaciones y perspectivas
Quedan retos por resolver antes de que las nuevas estrategias antimicrobianas se incorporen a la práctica clínica. Entre ellos figuran las tecnologías que permitan llevar los agentes terapéuticos de forma estable hasta el foco de infección, la seguridad en organismos vivos y el cumplimiento de los requisitos regulatorios. También deben reforzarse los datos farmacocinéticos y farmacodinámicos que reflejen la unión a proteínas y los cambios de acidez en la cavidad peritoneal. En los enfoques que administran microorganismos vivos, como los probióticos, es necesario evaluar con cautela la seguridad en pacientes inmunodeprimidos y pacientes quirúrgicos en estado grave, así como las pruebas de eficacia para cada cepa.
El equipo investigador propuso integrar varias opciones terapéuticas sobre la base de un diagnóstico rápido y del uso apropiado de antimicrobianos. Sin embargo, la revisión no realizó un metaanálisis cuantitativo y hay pocos ensayos clínicos específicos para las IIAc, por lo que parte de las pruebas procede de otros modelos de infección. Los autores también reconocieron como limitaciones posibles sesgos de selección y de autor, además de una representación insuficiente de estudios con resultados negativos. Se necesitan ensayos posteriores que evalúen la eficacia y la seguridad en pacientes con IIAc para determinar el valor clínico de los tratamientos combinados personalizados.
Fuente: Texto completo en Europe PMC de la revisión publicada en Antibiotics.
Antimicrobial resistance (AMR) among pathogens involved in intra-abdominal infections (IAIs) represents a critical and escalating clinical challenge. The interconnected nature of antimicrobial resistance, spanning human medicine, veterinary practice, agricultural use and environmental reservoirs, has required coordinated international responses based on the 'One Health' principle. This study presents an update on efforts underway worldwide to develop new antibiotics, novel combined antimicrobial agents, and alternatives to classic therapies for IAIs. New antibiotics or compounds with antibacterial activity are currently in various stages of clinical trials, including several fluoroquinolones, beta-lactamase inhibitors, and polymyxin analogues. To reduce the risk of bacterial resistance, various additions to antimicrobial treatments are being explored, such as nanoparticles (NPs), antimicrobial peptides (AMPs), bacteriophages, the CRISPR/Cas system, and probiotics. Each modality offers distinct mechanisms that circumvent established resistance pathways, including multi-target membrane disruption, sequence-specific gene editing, and microbiome restoration. Current preclinical and clinical evidence is synthesized, and key translational barriers, including delivery challenges, safety concerns, regulatory complexity, and the need for IAI-specific pharmacokinetic data are critically examined. In conclusion, the convergence of novel antibiotic agents and non-traditional antimicrobial strategies reviewed herein provides the foundation for a new paradigm in the management of drug-resistant IAIs. The transition from a monotherapy-centric approach to an integrated, multi-modal treatment framework, guided by rapid diagnostics and informed by antimicrobial stewardship, will be essential to preserve therapeutic efficacy against AMR threats of the coming decades.
El valor práctico de esta revisión reside en distinguir los niveles de evidencia y las necesidades de validación de los candidatos terapéuticos para las infecciones intraabdominales resistentes. Por ejemplo, futuros ensayos clínicos en pacientes con IIAc en quienes se hayan identificado bacterias resistentes podrían evaluar si añadir fagos o péptidos antimicrobianos al tratamiento antimicrobiano existente mejora la eficacia y la seguridad, y si la exposición al fármaco en el peritoneo es suficiente. Los vehículos de nanopartículas también son objeto de evaluación, distinguiendo su acción antimicrobiana directa de su función de transporte de fármacos. Se trata de escenarios de diseño de investigación, no de recomendaciones para prescribir combinaciones a pacientes actuales. Para las empresas desarrolladoras, la revisión plantea retos relacionados con la estabilidad de la administración, la toxicidad, la fabricación y la validación regulatoria, pero no demuestra una mejora de las tasas de éxito terapéutico ni la comercialización de productos combinados personalizados.