La lesión del sistema nervioso periférico (PNI) presenta un desafío clínico significativo, lo que frecuentemente conduce a una disfunción neuromuscular a largo plazo, atrofia muscular, fibrosis y dolor crónico. Las estrategias de reparación tradicionales, incluyendo la reconexión microquirúrgica y el soporte neurotrófico, a menudo producen una recuperación funcional limitada, especialmente en casos de reinnervación retardada o incompleta. En este contexto, la reprogramación del músculo esquelético, definida como la modulación intencional del destino celular, la función o el estado metabólico en las células residentes en el músculo, ha surgido como una estrategia prometedora para mejorar los resultados regenerativos. Este proceso implica intervenciones transcripcionales, epigenéticas y metabólicas que tienen como objetivo a los precursores miogénicos, los precursores fibro-adipogénicos (FAPs), las células satélite (MuSCs) y el entorno microambiental del músculo en general. Estudios recientes demuestran que las estrategias de reprogramación pueden mitigar la atrofia muscular inducida por la denervación, retrasar la remodelación fibrosa, promover la reconstrucción de la unión neuromuscular (NMJ) y sogar estimular el crecimiento de los nervios endógenos a través de la señalización retrógrada. Las perspectivas mecanicistas han descubierto papeles fundamentales para las vías de señalización como Wnt/β-catenin, TGF-β, Notch y la dinámica del cromatina regulada por HDAC. Además, las innovaciones en cócteles de pequeñas moléculas, la reactivación transcripcional basada en CRISPR y la reorganización metabólica han expandido la caja de herramientas terapéutica para la conservación y regeneración del músculo. Esta revisión examina de manera comprehensiva los mecanismos moleculares, los roles terapéuticos y los desafíos de traducción de la reprogramación del músculo esquelético en el contexto de la PNI. Exploramos cómo las intervenciones dirigidas al músculo pueden abordar las complicaciones de la denervación, mejorar la eficacia de la reparación del nervio y ofrecer un eje sinérgico de regeneración cuando se integran con estrategias centradas en el nervio. Finalmente, identificamos las lagunas de conocimiento clave y esbozamos las direcciones de investigación futuras necesarias para traducir las terapias basadas en la reprogramación en la práctica clínica.