Antecedentes: cómo elegir y medir el tratamiento de bacterias resistentes

Una revisión publicada en Frontiers in Microbiology vincula la ingeniería de fagos y la imagen de infrarrojo cercano como estrategia de tratamiento de precisión frente a bacterias multirresistentes y extensamente resistentes a los fármacos. Sintetiza investigaciones previas y propone líneas de desarrollo; debe distinguirse de un artículo que demuestre con nuevos experimentos la eficacia de una terapia que combine ambas tecnologías.

Los bacteriófagos son virus que infectan bacterias. Los fagos líticos empleados en terapia se multiplican dentro de las bacterias hospedadoras y después provocan su lisis. Las enzimas que producen algunos fagos también debilitan la estructura de la biopelícula que rodea a las comunidades bacterianas. Sin embargo, primero hay que identificar fagos que actúen contra las bacterias aisladas del paciente. Determinar cuánto se multiplican y qué actividad tienen los fagos una vez que llegan al sitio de infección también sigue siendo un reto.

Hallazgos principales: vincular la acción dirigida a genes con el seguimiento por imagen

Los enfoques basados en CRISPR–Cas que aborda la revisión incluyen la edición del genoma del propio fago y el uso de fagos como vehículos para actuar sobre genes específicos. Esta última estrategia introduce en las bacterias herramientas que cortan el ADN diana para actuar sobre genes de resistencia a los antibióticos, como blaNDM, mecA y mcr-1. Busca matar bacterias específicas o eliminar la resistencia para restablecer la sensibilidad a los antibióticos; se diferencia de la ingeniería de fagos destinada a modificar el rango de hospedadores.

La revisión también examina los fagos gigantes, cuyos genomas suelen superar las 200 kilobases. Algunos mantienen el ADN en replicación dentro de un compartimento proteico, lo que lo protege de los sistemas de defensa bacterianos. Sin embargo, al desarrollarlos como candidatos terapéuticos hay que evaluar estas propiedades junto con la seguridad del genoma, la estabilidad del empaquetamiento y la uniformidad entre lotes de fabricación.

La imagen de infrarrojo cercano se presenta como una herramienta para medir la infección y seguir el movimiento de los fagos. Algunos ejemplos son iRFP y miRFP, reporteros fluorescentes de infrarrojo cercano derivados de bacteriofitocromos, proteínas fotorreceptoras bacterianas. Un reportero es una proteína que se expresa genéticamente para seguir un objeto de interés mediante una señal luminosa. El artículo resume enfoques que emplean estas herramientas en modelos experimentales para observar a lo largo del tiempo la carga infecciosa y la distribución y actividad de los fagos.

Las mediciones validadas en animales podrían servir para construir modelos que describan la multiplicación y eliminación de los fagos, así como para plantear hipótesis con las que estudiar estrategias de administración en humanos. Esto no significa que la optimización de la dosis y del momento de administración para cada paciente esté establecida en la práctica clínica.

Significado y perspectivas: condiciones para vincular una estrategia integrada con evidencia clínica

La propuesta de los autores conecta la identificación del patógeno y de los genes de resistencia, la selección de un fago adecuado y la incorporación de las mediciones de respuesta al diseño del tratamiento. La combinación con antibióticos también es un área central de análisis. Como las interacciones entre fagos y antibióticos dependen de la combinación y del orden de administración, es difícil generalizar los efectos observados en experimentos para establecer un calendario de tratamiento universal.

La evidencia en humanos que resume la revisión se centra en el uso compasivo, las series de casos y las experiencias de las primeras etapas del desarrollo clínico. También señala que, cuando se administran antibióticos y se elimina el foco infeccioso al mismo tiempo, resulta difícil determinar la contribución de los fagos por sí solos. Para evaluar su incorporación a la atención habitual se necesitan la confirmación de la compatibilidad entre los fagos y las bacterias aisladas de los pacientes, evaluaciones clínicas controladas y criterios de valoración clínicamente relevantes.

El control de la esterilidad y de las endotoxinas durante la fabricación, así como la neutralización de los fagos por el sistema inmunitario, siguen siendo retos. Las diferencias entre los sistemas regulatorios de cada región también complican el desarrollo y el suministro de preparados personalizados. Esta revisión propone un marco de desarrollo que vincula la acción dirigida a genes con la medición por imagen y subraya que su valor clínico debe comprobarse mediante pruebas estandarizadas y controles de calidad.

Fuente: Texto completo de la revisión en Frontiers in Microbiology.