Antecedentes

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), que afecta a aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia cardíaca, es una enfermedad intratable caracterizada por la pérdida de la función de relajación cardíaca a pesar de mantener la contractilidad, lo que provoca congestión sistémica y disnea. Aunque los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) se han establecido como terapia estándar, las opciones para bloquear fundamentalmente la fibrosis miocárdica y el daño microvascular siguen siendo limitadas.

La comunidad médica ha identificado la inflamación endotelial microvascular sistémica como el principal motor de la progresión de la enfermedad. La mieloperoxidasa (MPO), secretada por los neutrófilos del sistema circulatorio cuando se activan excesivamente, genera grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno, lo que reduce drásticamente la biodisponibilidad del óxido nítrico. Esto actúa como un factor que acelera la disfunción endotelial vascular y la rigidez de las células miocárdicas.

Mitiperstat, desarrollado por AstraZeneca, es un inhibidor de molécula pequeña por vía oral que bloquea irreversiblemente la actividad enzimática al unirse covalentemente al grupo hemo de la MPO. Se inició un ensayo clínico multicéntrico global bajo la hipótesis de que inhibir la cascada inflamatoria neutrófilo-MPO podría restaurar la función microvascular y mejorar directamente la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de los pacientes.

Hallazgos clave

El estudio de fase 2b ENDEAVOR, publicado en Nature Medicine, fue un proyecto a gran escala diseñado para verificar esta hipótesis fisiopatológica mediante un método aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los investigadores reclutaron pacientes con HFpEF e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ligeramente reducida (HFmrEF) con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior al 40%, asignándolos al grupo de mitiperstat o al grupo placebo.

Al analizar el criterio de valoración principal a las 16 semanas de tratamiento, no se observó la mejora funcional significativa esperada. Tanto la puntuación total de síntomas del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-TSS), un indicador de la calidad de vida percibida por el paciente, como la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWD), que representa la capacidad de ejercicio físico, no mostraron diferencias estadísticas en comparación con el grupo placebo. En consecuencia, no se logró que el fármaco ejerciera su efecto terapéutico para aliviar la disnea ni ampliar significativamente la capacidad de marcha.

Los criterios de valoración secundarios mostraron un patrón similar. No se confirmó una mejora significativa en los biomarcadores cardiovasculares clave, incluidos los valores de la función diastólica del ventrículo izquierdo medidos por ecocardiografía y el NT-proBNP (péptido natriurético tipo B N-terminal), en comparación con el placebo. En cuanto a la seguridad, se informó de una erupción cutánea transitoria en aproximadamente el 5% de los pacientes, pero la tolerabilidad general fue buena.

Un aspecto notable fue la señal clínica detectada en un criterio de valoración compuesto exploratorio. Independientemente del fracaso en la mejora de los síntomas, la tasa de eventos compuestos (que incluye hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y muerte cardiovascular) mostró una tendencia numérica un 29% menor en comparación con el grupo placebo (razón de riesgo 0.71). Específicamente, al considerar únicamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, la razón de riesgos disminuyó aproximadamente un 36%. Aunque el análisis no estaba diseñado para confirmar la significancia estadística, no puede descartarse que la acción inhibitoria de la enzima haya influido en cierta medida en la vía de aparición de eventos cardiovasculares a largo plazo.

Significado y perspectivas

Estos resultados demuestran claramente que la estrategia de inhibir la cascada inflamatoria microvascular en pacientes con insuficiencia cardíaca no se traduce directamente en una mejora de la capacidad de ejercicio o la mitigación de síntomas a corto plazo. Esto se debe a que, aunque el estrés oxidativo derivado de la MPO participa ampliamente en el proceso de formación de la enfermedad, fue insuficiente para revertir la fibrosis miocárdica y los cambios estructurales ya establecidos durante un periodo de tratamiento corto de 16 semanas.

El desafío futuro reside en la estratificación precisa para identificar grupos de pacientes que puedan presentar una respuesta farmacológica real. Deberían disponerse biomarcadores de diagnóstico complementario que permitan identificar fenotipos específicos con niveles de inflamación sistémica extremadamente elevados o daño endotelial microvascular prominente.

La señal de reducción en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca observada en el análisis exploratorio también requiere una verificación rigurosa mediante estudios de seguimiento a largo plazo. En lugar de centrarse en la mitigación de síntomas subjetivos a corto plazo, se deben realizar ensayos clínicos posteriores a gran escala que tengan como objetivo principal la reducción de eventos cardiovasculares y la mejora de la supervivencia, basándose en tratamientos prolongados de más de un año, para determinar el verdadero valor terapéutico del fármaco.