Revisión de la fenilcetonuria pediátrica: posibilidades y límites del manejo dietético y nutricional y de las terapias complementarias
Contexto: equilibrar el control de la fenilalanina y el crecimiento
La investigación sobre fármacos y terapias génicas para la fenilcetonuria pediátrica (PKU) está creciendo, pero una revisión señala que todavía no existe un tratamiento farmacológico que pueda sustituir de forma generalizada el manejo dietético y nutricional. Publicado en Nutrients, el artículo es una revisión no sistemática de la dieta terapéutica, los sustitutos proteicos, las dificultades para mantener el tratamiento y las terapias emergentes en niños. No presenta un nuevo ensayo clínico ni una comparación directa entre tratamientos.
La PKU es un trastorno genético autosómico recesivo en el que la función reducida de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) altera la conversión de fenilalanina (Phe) en tirosina. La concentración elevada de Phe en sangre, si no se trata, conlleva un riesgo de discapacidad intelectual grave y convulsiones. Por ello, la detección temprana y el control metabólico son el punto de partida del tratamiento.
El manejo dietético limita la acumulación de Phe y, al mismo tiempo, aporta los nutrientes necesarios para el crecimiento. Como la Phe es un aminoácido esencial, no se elimina por completo: la ingesta se ajusta a la tolerancia de cada persona. El aporte de proteínas limitado por las restricciones de alimentos habituales se complementa con productos como sustitutos sin Phe a base de aminoácidos. Según la revisión, la mayoría de los niños y adolescentes que seguían la dieta y recibían seguimiento periódico presentaban, en general, un estado adecuado de micronutrientes. Sin embargo, consumir cantidades insuficientes de los sustitutos puede aumentar el riesgo de carencias nutricionales; por eso, las restricciones alimentarias y el aporte de nutrientes deben considerarse en conjunto.
Hallazgos principales: condiciones de uso distintas para sustitutos y fármacos
Los sustitutos a base de glicomacropéptido de caseína (CGMP), obtenido del suero de leche, se evaluaron como alternativa a los productos a base de aminoácidos. Requieren suplementos de aminoácidos para constituir una fuente completa de proteínas y también contienen cierta cantidad de Phe. En niños hay que considerar el efecto de esa Phe residual sobre el control metabólico; los estudios tampoco coincidieron en que ofrecieran un sabor o una saciedad superiores.
La sapropterina, una forma sintética del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), puede ayudar a controlar la Phe y reducir las restricciones dietéticas en pacientes que responden al BH4. Antes de elegir este tratamiento hay que confirmar la respuesta. En estudios de sepiapterina, precursora del BH4, se notificó una reducción de la Phe plasmática en personas portadoras tanto de variantes sensibles como de variantes no sensibles al BH4. Este resultado difiere del observado con la sapropterina, pero no significa que la sepiapterina sea eficaz en todos los pacientes ni que permita abandonar la dieta terapéutica.
La pegvaliasa es una terapia de reemplazo enzimático inyectable que emplea fenilalanina amonio liasa (PAL) conjugada con polietilenglicol. En ensayos clínicos con adultos se notificó una reducción de la Phe, aunque el tratamiento también conlleva riesgos de anafilaxia y reacciones de hipersensibilidad. El ensayo de fase 3 PEGASUS en adolescentes descrito en la revisión incluyó a 55 participantes de 12–17 años. Los resultados preliminares de eficacia fueron anunciados por el patrocinador, y cuando se redactó la revisión aún no se había publicado un artículo revisado por pares con los resultados completos. Por tanto, hay que distinguir la evidencia clínica en adultos del anuncio preliminar en adolescentes.
Implicaciones y perspectivas: las estrategias génicas requieren verificar la duración del efecto y la seguridad
La adición génica, que usa un vector de virus adenoasociado (AAV) para introducir un gen PAH funcional, y la edición génica, que modifica el propio ADN, son enfoques distintos. Aunque en animales se hayan observado reducciones de Phe o recuperación de la función de PAH, esos resultados no demuestran un efecto terapéutico permanente en personas. La revisión también presentó un ensayo clínico de adición génica con AAV, pero no aportó datos de sus resultados.
Especialmente en los niños, la proliferación de las células hepáticas podría reducir la duración de la expresión del gen introducido mediante AAV. La respuesta inmunitaria al AAV también puede limitar la readministración. En algunos estudios de corrección génica mediante reparación dirigida por homología tras roturas de doble cadena del ADN, la función de PAH solo se recuperó parcialmente y los efectos variaron mucho. No deben generalizarse estas limitaciones a todas las formas de edición génica.
Para el manejo actual, la revisión presentó un enfoque que aborda conjuntamente la facilidad de consumo de los sustitutos, el costo y la accesibilidad de los alimentos bajos en proteínas y la carga de los cuidadores. Algunos estudios nutricionales incluyeron muestras pequeñas y utilizaron productos y tratamientos diferentes, por lo que es difícil concluir que un sustituto concreto sea superior para todos los niños. Mientras se evalúa el potencial a largo plazo de las estrategias génicas, el aporte nutricional y el seguimiento periódico siguen siendo centrales en el tratamiento.
Fuente: Texto completo de la revisión de Nutrients, DOI: 10.3390/nu18091347.
Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive disorder characterised by an inborn error of phenylalanine (Phe) metabolism. Such errors are attributed to pathogenic gene variants causing phenylalanine hydroxylase (PAH) deficiency, impairing the hydroxylation of phenylalanine to tyrosine in the Phe metabolic pathway. This defect leads to plasma Phe concentrations above the normal range. If untreated, hyperphenylalaninemia can adversely affect brain function, leading to severe intellectual disability and seizures. Since 1969, the newborn dried blood spot test has remained the main method of early screening and diagnosis for PKU. The primary therapeutic management is a lifelong phenylalanine-restricted diet with the aim of decreasing plasma Phe levels. The recommended diet consists of avoiding high-protein foods such as meat, fish, eggs and nuts, and can be supplemented with high-protein medical formulas which are low in phenylalanine. Pharmacological interventions such as sapropterin, sepiapterin and pegvaliase can also be used as treatment adjuncts in patients with PKU. Currently, small-molecule inhibitors reducing renal phenylalanine reabsorption are being explored as a potential therapeutic intervention. Furthermore, novel gene-editing techniques are under evaluation as potential curative strategies, with preclinical studies showing promising results in correcting pathogenic phenylalanine hydroxylase variants. This non-systematic review synthesises current literature on the management of PKU, with a focus on dietary interventions and recommendations.
Esta revisión plantea un enfoque de manejo de la PKU pediátrica que evalúa conjuntamente el control de la Phe en sangre y el aporte nutricional necesario para crecer. Por ejemplo, si el control de la Phe se dificulta en un niño que no consume suficiente sustituto proteico, el equipo clínico puede evaluar no solo el grado de restricción alimentaria, sino también el sabor y la forma de consumo del producto, las condiciones de la familia para adquirir alimentos y la carga de los cuidadores. Los fármacos se consideran opciones para reducir la carga dietética según la respuesta y la población para la que sean apropiados. El desarrollo de alimentos para uso médico también debe evaluar la composición nutricional y la continuidad del consumo en la práctica, además del bajo contenido de Phe. Sin embargo, esta revisión no es un ensayo comparativo para determinar la prescripción de un paciente concreto, y los resultados preclínicos de la terapia génica no justifican abandonar el manejo dietético ni el seguimiento actuales.