Antecedentes

Los virus oncolíticos (OV) se caracterizan por un mecanismo único que consiste en infectar selectivamente las células cancerosas y replicarse para destruir el tumor. Gracias a su capacidad de eliminar las células cancerosas sin dañar las células sanas y de desencadenar una respuesta inmunitaria, han sido considerados durante mucho tiempo como una terapia de próxima generación. Inmediatamente después de la aprobación del talimogene laherparepvec (T-VEC), basado en el virus del herpes, como tratamiento para el melanoma en 2015, hubo un gran entusiasmo por su desarrollo; sin embargo, la aparición de medicamentos posteriores se mantuvo en un largo silencio.

El principal cuello de botella fue la acción neutralizante temprana del sistema inmunológico interno y las barreras físicas del microambiente tumoral (TME). Durante la administración intravenosa, los anticuerpos neutralizantes en la sangre capturaron el fármaco, lo que provocó una caída drástica en la tasa de llegada al sitio diana. Asimismo, la inyección directa en la lesión no logró difundirse profundamente en el interior del tumor debido a la gruesa formación de la matriz extracelular. También se observó con frecuencia el problema de que las células inmunosupresoras que rodean el tumor apaguen la chispa de la respuesta inmunitaria. Esto hizo urgente la necesidad de una nueva arma para tratar a los pacientes que no respondían o mostraban resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICI) existentes.

Hallazgos clave

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha decidido finalmente autorizar la comercialización de un nuevo agente antiviral contra el cáncer, diseñado mediante la reingeniería genética para superar las limitaciones existentes. Esta aprobación se interpreta como el resultado del éxito de una plataforma tecnológica que reduce la toxicidad viral mediante técnicas de recombinación genética y potencia su capacidad oncolítica. El equipo de investigación diseñó el sistema para que la replicación ocurriera únicamente en las vías de señalización mutada de las células cancerosas, al eliminar los genes necesarios para la proliferación de células normales.

Aquí se insertaron los genes del factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y de citocinas inmunomoduladoras para maximizar la eficacia terapéutica. Cuando las células cancerosas infectadas se lisaban, liberaban antígenos tumorales y proteínas virales que estimulaban el sistema inmunitario, adoptando así un enfoque para transformar los denominados tumores fríos (Cold Tumor), en los que estaba inhibida la infiltración de células inmunitarias, a un estado activado.

Los datos confirmados en los ensayos clínicos de fase III multicéntricos fueron suficientes para captar la atención del personal médico. En el estudio realizado con 420 pacientes con cáncer avanzado que habían fallado en el tratamiento estándar, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 38,5 %, y la tasa de respuesta completa (CR) alcanzó el 14,2 %. Se logró un aumento de la mediana del período de supervivencia sin progresión (PFS) en 4,8 meses en comparación con el grupo control, y la tasa de incidencia de reacciones adversas graves de grado 3 o superior se mantuvo por debajo del 10% en términos de toxicidad sistémica. La mayoría de los casos se limitaron a síntomas similares al resfriado leves, como fiebre y escalofríos, lo que ha llevado a la conclusión de que se ha verificado su seguridad.

Significado y perspectivas

Esta autorización se prevé que actuará como catalizador para dinamizar el mercado global de virus oncolíticos, que había entrado en una fase de estancamiento. Se espera que la expansión de los ensayos clínicos de combinación con inmunoterapias antitumorales de la familia de PD-1 y PD-L1, más allá del uso como monoterapia, tome gran impulso. Esto se debe a que los virus oncolíticos, al destruir las células cancerosas y aumentar su inmunogenicidad, pueden generar un efecto sinérgico con los inhibidores de puntos de control inmunitario, manteniendo la activación de las células T.

Aún persisten los desafíos en la etapa de comercialización, como el proceso de fabricación y la distribución durante el almacenamiento. El proceso de CMC (Fabricación, Control y Caracterización), que implica la producción a gran escala de virus vivos manteniendo la uniformidad entre lotes, es más complejo que el de los medicamentos sintéticos o los anticuerpos convencionales. En la práctica, se requiere establecer un sistema de almacenamiento a ultra baja temperatura por debajo de -70 °C y cumplir con las normas de seguridad para su manejo dentro del hospital. Se considera que la mejora de formulaciones aptas para administración intravenosa y la investigación sobre vectores de entrega de próxima generación son las claves fundamentales que determinarán el dominio del mercado en el futuro.