Vacuna antigripal de ARNm basada en NA muestra protección frente a H1N1 y protección cruzada parcial frente a H5N1 en ratones
Un antígeno NA para complementar las vacunas antigripales centradas en HA
Los virus de la influenza A pueden cambiar mediante deriva antigénica y cambio antigénico, lo que puede reducir la eficacia de las vacunas existentes. El equipo desarrolló una vacuna candidata de ARN mensajero (ARNm) dirigida contra la neuraminidasa (NA) de la superficie viral y observó protección frente a H1N1 y protección cruzada limitada frente a H5N1 en ratones. El estudio no demostró eficacia preventiva en personas ni la prevención completa de la infección.
Las vacunas existentes se han dirigido principalmente contra la hemaglutinina (HA), que interviene en la entrada del virus en las células. Cuando los cambios antigénicos de la HA provocan una discordancia entre la vacuna y los virus circulantes, la protección puede disminuir. En cambio, la NA participa en la liberación de los nuevos virus de las células y su secuencia está relativamente más conservada que la de la HA, por lo que se considera un posible antígeno complementario.
Resultados en animales de dos candidatos diseñados por métodos computacionales
El equipo diseñó NA-D1 y NA-E2 mediante análisis computacionales, filogenéticos y estructurales. Creó tres conjuntos de datos independientes, cada uno con 704 secuencias seleccionadas al azar de un total de 4.849 secuencias de N1 de H1N1 humano de 2010–2023; después, añadió a cada conjunto las secuencias de tres cepas vacunales de referencia. Las 707 secuencias mencionadas en el artículo corresponden al tamaño de cada conjunto de análisis, no al total de secuencias recopiladas. A diferencia de NA-D1, que refleja las características del H1N1, NA-E2 incorporó residuos de aminoácidos procedentes del H5N1 con el objetivo de ampliar el reconocimiento cruzado.
Ratones de 4–6 semanas de edad recibieron 10 μg de ARNm por antígeno los días 0 y 14. La dosis total del grupo de vacuna bivalente fue de 20 μg. El día 28 se realizó una inoculación de desafío con el virus H1N1 o H5N1; durante los 14 días siguientes se registraron la supervivencia y el peso, y se evaluó la carga viral pulmonar a los 3 y 6 días de la infección.
Tras el desafío con H1N1, todos los ratones del grupo que recibió solo NA-D1 y del grupo de vacuna inactivada sobrevivieron y se recuperaron después de una pérdida transitoria de peso. El grupo que recibió solo NA-E2 mostró un patrón de protección similar, aunque con algo más de variabilidad. A los 6 días de la infección, los títulos de virus infeccioso en los pulmones se situaron en los niveles más bajos en el grupo que recibió solo NA-D1 y en el grupo bivalente. Como se detectó virus en los pulmones, estos resultados no deben interpretarse como una prevención completa de la infección.
Frente al H5N1, la supervivencia fue de apenas un 40 % aproximadamente tanto en el grupo que recibió solo NA-E2 como en el grupo bivalente, y todos los grupos sometidos al desafío sufrieron una pérdida considerable de peso. Murieron todos los ratones de los grupos de vacuna inactivada y de control con solución tampón. La reducción de la carga viral pulmonar al sexto día de la infección fue más marcada en el grupo bivalente. El virus utilizado fue A/chicken/Iksan/01/2006, descrito en el artículo como un virus de influenza aviar de baja patogenicidad. Estos resultados no permiten generalizar la protección a todos los virus H5N1 de circulación reciente.
Potencial de una vacuna universal y cuestiones pendientes de validación
El estudio aporta evidencia preclínica de que la NA podría servir como antígeno complementario en vacunas centradas en la HA. Sin embargo, la similitud de secuencia no implica necesariamente inhibición funcional por anticuerpos ni protección amplia. De hecho, en algunos virus se observó una baja actividad de inhibición enzimática pese a una elevada similitud de secuencia de la NA.
La combinación de HA y NA es una posible vía de desarrollo futuro, pero estos resultados no demuestran que se haya logrado una vacuna universal contra la influenza. Entre las limitaciones figuran el modelo murino, que no refleja la inmunidad preexistente de las personas, y la ausencia de un grupo comparador con una vacuna contra el H5N1 recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS). El estudio no confirmó una reducción de las hospitalizaciones o muertes en personas, protección a largo plazo ni una menor necesidad de vacunación anual.
El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el texto completo del artículo.
Influenza A viruses continuously evolve through antigenic drift and shift, reducing the effectiveness of vaccines that rely primarily on hemagglutinin (HA). Neuraminidase (NA), a surface antigen with greater sequence conservation, has gained attention as a complementary target for broader influenza vaccine design. Using computational analyses of 707 post-2009 A(H1N1)pdm09 NA sequences, we designed two NA-based mRNA vaccine constructs: NA-D1, derived from contemporary H1N1 isolates, and NA-E2, incorporating conserved features shared between H1N1 and H5N1. Mice received prime-boost immunization followed by homologous H1N1 or heterologous H5N1 challenge. Both NA-D1 and NA-E2 induced NA-specific antibody titers and conferred complete protection against homologous H1N1 infection. In contrast, protection against heterologous H5N1 was partial, consistent with lower predicted antigenic similarity between the vaccine constructs and H5N1 NA. Together, these findings demonstrate that NA-based mRNA vaccination can elicit robust homologous protection but offers limited heterologous protection efficacy. Our results support NA as an important complementary antigen for next-generation influenza vaccines and highlight the potential of computationally guided, dual-antigen (HA + NA) strategies to advance the development of broadly protective mRNA vaccines.
En el desarrollo de vacunas, estos resultados pueden servir de base para experimentos posteriores que añadan NA como antígeno complementario a candidatas centradas en HA y comparen la supervivencia, la atenuación de la enfermedad y la carga viral. En particular, merece evaluarse más a fondo la reducción de la carga viral pulmonar observada en el momento de evaluación tardío tras el desafío con H5N1 en el grupo bivalente. Sin embargo, este grupo recibió una dosis total de ARNm mayor que los grupos de antígeno único, por lo que el resultado no puede atribuirse solo al beneficio de combinar antígenos. El desarrollo posterior debería ajustar las combinaciones y dosis de antígenos, incluir un comparador adecuado de vacuna contra el H5N1 y evaluar la influencia de la inmunidad preexistente. Los resultados actuales no constituyen una base para cambiar las recomendaciones de vacunación ni para garantizar protección a largo plazo en personas.