La administración combinada de nivolumab e ipilimumab antes de la cirugía demuestra una tasa de supervivencia a 5 años del 100% en cáncer colorrectal dMMR avanzado
Antecedentes
Entre los pacientes con cáncer de colon, aproximadamente del 10% al 15% presentan deficiencia en la reparación de apareamientos (dMMR), una condición donde la función de las proteínas que corrigen mutaciones genéticas está alterada. Estas células cancerosas acumulan una gran cantidad de mutaciones en todo el genoma, lo que les permite expresar una gran cantidad de neoantígenos que las distinguen claramente de las células normales. Paradójicamente, la quimioterapia citotóxica basada en 5-fluorouracilo (5-FU), utilizada como terapia estándar en estadios localmente avanzados, no ha proporcionado beneficios terapéuticos claros en tumores dMMR.
Las guías clínicas actuales han recomendado quimioterapia adyuvante tras la cirugía para pacientes en estadios cercanos al estadio 3 con tumores grandes o metástasis en ganglios linfáticos regionales. A mayor invasión tumoral corresponde una resección intestinal más extensa, lo que deja secuelas permanentes como la instalación de un estoma permanente o trastornos urinarios y defecatorios. El desafío persistente es que, si la micrometástasis residual tras la cirugía conduce a la recurrencia, la tasa de respuesta a las terapias dirigidas también disminuye, reduciendo drásticamente las expectativas de curación. Por ello, era urgente un nuevo paradigma terapéutico que activara el sistema inmunitario sistémico antes de la cirugía para reducir preventivamente el tumor y erradicar el cáncer residual microscópico.
Hallazgos clave
Este estudio clínico, publicado en la revista científica internacional The Lancet, realizó un seguimiento de los resultados terapéuticos a largo plazo de la inmunoterapia dual como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de colon dMMR localmente avanzado. Los pacientes recibieron una combinación del inhibidor de PD-1 (proteína de muerte celular programada 1), nivolumab, y del inhibidor de CTLA-4 (antígeno 4 relacionado con linfocitos T citotóxicos), ipilimumab, antes de la cirugía.
Los resultados del seguimiento mostraron que la tasa de supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 3 años y la tasa de supervivencia global (OS) a 5 años en el grupo de pacientes tratados con la combinación inmunoterapéutica preoperatoria alcanzaron el 100%. Todos los pacientes tratados sobrevivieron durante el periodo de seguimiento sin recurrencia del cáncer ni muertes relacionadas. En comparación con los resultados clínicos de la quimioterapia adyuvante estándar previa, donde la supervivencia libre de enfermedad a 3 años se situaba entre el 70% y el 80%, el rendimiento terapéutico ha mejorado drásticamente.
Estos resultados indican que los inhibidores de puntos de control inmunitario indujeron una fuerte respuesta inmunitaria sistémica antes de la resección del tumor, lo que no solo eliminó el tumor primario, sino que también erradicó posibles micrometástasis distantes. A pesar de que el periodo de administración fue relativamente corto, de unas 4 semanas, se lograron múltiples remisiones patológicas completas, manteniendo los riesgos de retraso quirúrgico o toxicidad inmunológica letal dentro de un margen estable.
Significado y perspectivas
La comunidad científica prevé que estos datos de seguimiento a largo plazo servirán como un catalizador decisivo para cambiar fundamentalmente las guías de tratamiento del cáncer de colon dMMR localmente avanzado. Se ha establecido el fundamento científico para omitir la difícil quimioterapia que seguía a la cirugía. Existe una alta probabilidad de que se establezca como guía clínica una estrategia terapéutica que maximice las posibilidades de curación reduciendo el dolor físico y los efectos secundarios que experimentan los pacientes.
El logro clínico de una supervivencia a largo plazo del 100% probablemente acelerará la expansión hacia una estrategia de «observación y espera» (watch and wait) no quirúrgica, que podría omitir la cirugía de resección tumoral. El enfoque de preservación del órgano, que se ha probado de forma limitada en el cáncer de recto, ha obtenido una base para expandirse al ámbito del cáncer de colon.
También coexisten desafíos. Es necesario reducir la carga de los costes médicos derivada de la combinación de inmunoterapias oncológicas de alto coste y eliminar las barreras para el acceso a la cobertura por seguros en cada país. También debe respaldarse un sistema de gestión que supervise estrechamente las reacciones adversas de tipo enfermedad autoinmune que pueden ocurrir en una minoría de pacientes. El establecimiento de criterios diagnósticos precisos mediante imagen y endoscopia para determinar la regresión completa tras la inmunoterapia se señala como la tarea central para las próximas investigaciones clínicas.
En pacientes con cáncer de colon dMMR localmente avanzado, el tratamiento con ipilimumab y nivolumab antes de la cirugía resultó en una supervivencia libre de enfermedad a 3 años y una supervivencia global a 5 años del 100%. Estos hallazgos respaldan el uso de nivolumab más ipilimumab como terapia neoadyuvante potencial para pacientes con cáncer de colon dMMR localmente avanzado.
Estos resultados proporcionan evidencia práctica para cambiar la práctica actual en la atención del cáncer gastrointestinal, donde se programaba la cirugía inmediatamente después del diagnóstico. Se podría establecer una vía clínica en la que la prueba de dMMR sea un examen preliminar obligatorio en la etapa de diagnóstico del cáncer colorrectal localmente avanzado, asignando la inmunoterapia a corto plazo como terapia de primera línea para dichos pacientes. Si se hace realidad un protocolo clínico que seleccione a pacientes con tumores completamente desaparecidos para omitir la cirugía de resección intestinal, los pacientes podrán reincorporarse a su vida cotidiana sin sufrir daños en los órganos. La industria farmacéutica y biotecnológica también lo interpreta como una señal del inicio de la expansión del mercado de inmunoterapia neoadyuvante de corta duración dirigida a pacientes con cáncer en estadios tempranos.