La vacuna tetravalente contra la gripe de ARNm no modificado induce una fuerte respuesta innata en primates, pero la neutralización varía según la cepa
Antecedentes: comparar la cantidad y la función de los anticuerpos
Una vacuna tetravalente contra la gripe basada en ARNm no modificado indujo en macacos rhesus una respuesta inmunitaria innata temprana más intensa que las vacunas inactivadas autorizadas. También fueron destacadas las respuestas de anticuerpos que se unen al antígeno y de células B de memoria en los ganglios linfáticos de drenaje, que reciben la linfa del lugar de vacunación. Sin embargo, su capacidad para neutralizar el virus no superó de forma consistente a la de las vacunas comparadoras. Publicado en NPJ Vaccines, este estudio evaluó la inmunogenicidad preclínica; no debe interpretarse como un ensayo clínico que haya demostrado la prevención de infecciones en personas.
En las vacunas estacionales contra la gripe se seleccionan antígenos para ajustarse a los virus que se prevé que circulen, pero la dificultad para predecir las cepas y el tiempo que requiere la producción basada en huevos pueden limitar la respuesta. La plataforma de ARNm se estudia como alternativa porque permite cambiar fácilmente la secuencia del antígeno y evita las mutaciones adaptativas que surgen durante el cultivo en huevos. Esta comparación se centró en las diferencias entre plataformas no solo en los anticuerpos sanguíneos, sino también en la activación inmunitaria temprana y las células de memoria de los ganglios linfáticos.
Hallazgos principales: respuestas tempranas intensas y neutralización variable según la cepa
El equipo de investigación dividió a 18 macacos rhesus en grupos de seis. La vacuna experimental combinaba cuatro ARNm con nucleósidos no modificados que codificaban la hemaglutinina (HA) de las cepas H1N1 y H3N2 de influenza A y Phuket y Colorado de influenza B, encapsulados en nanopartículas lipídicas (LNP). La dosis total de ARNm fue de 160 µg. Los grupos comparadores recibieron una dosis humana completa de Vaxigrip o Fluad. Vaxigrip contenía las mismas cuatro cepas, mientras que Fluad, que incluye el adyuvante MF59, era una formulación trivalente sin B/Phuket.
La vacunación se realizó en las semanas 0 y 4. Después, cuatro animales de cada grupo recibieron dosis de refuerzo en las semanas 35 y 39 y se evaluaron hasta la semana 41. Un día después de la primera dosis, el grupo de ARNm presentó cambios más intensos en la expresión de genes relacionados con la respuesta antiviral, el procesamiento y la presentación de antígenos y la migración celular. El aumento medio de la frecuencia relativa de monocitos intermedios entre todos los monocitos fue de 10,1 veces en el grupo de ARNm, frente a 1,5 veces en el grupo de Vaxigrip y 2,7 veces en el de Fluad. Estas cifras reflejan cambios en la frecuencia relativa, no en el número absoluto de células.
Los niveles de anticuerpos que se unen a HA inducidos por la vacuna de ARNm fueron, en general, similares o superiores a los de las vacunas comparadoras. Sin embargo, los títulos de anticuerpos neutralizantes frente a H3N2 y B/Colorado fueron inferiores a los de Fluad, lo que muestra que una mayor cantidad de anticuerpos de unión no basta para establecer una superioridad funcional. Al comparar la respuesta frente a B/Phuket, también debe tenerse en cuenta que Fluad no incluía ese antígeno.
En el análisis de tejidos de la semana 41, el grupo de ARNm mostró la respuesta más intensa de células B de memoria específicas de HA en los ganglios linfáticos de drenaje para las cuatro cepas. En cambio, las diferencias entre grupos en las células T de memoria tisulares no fueron estadísticamente significativas, y las respuestas de células T en los ganglios linfáticos con Fluad fueron similares o superiores a las de la vacuna de ARNm. Los resultados de las células B y T de memoria no permiten describir la vacuna de ARNm como uniformemente superior.
Implicaciones y perspectivas: la dosis y la reactogenicidad son claves para el uso en personas
Estos resultados muestran diferencias en la inmunidad tisular que no se aprecian solo con los títulos de anticuerpos en sangre. Sin embargo, no demuestran directamente una mayor diversidad de anticuerpos ni una mejora de su afinidad. La posibilidad de que la expresión sostenida del antígeno favoreciera la respuesta inmunitaria también corresponde a una interpretación de los investigadores.
Los parámetros observados en los animales, incluidas la temperatura corporal, el peso y los análisis de sangre, fueron en general similares a los de las vacunas comparadoras. No obstante, los autores señalaron que la dosis alta de 160 µg de ARNm no modificado podría causar en personas una activación inmunitaria temprana excesiva y reacciones posteriores a la vacunación, lo que dificultaría lograr una tolerabilidad adecuada. Tampoco se realizó un ensayo de desafío infeccioso, por lo que la eficacia protectora real sigue sin confirmarse. Para su uso en personas habrá que optimizar la formulación y la dosis y evaluar con más detalle la eficacia protectora y la duración de la inmunidad.
Fuente: artículo de NPJ Vaccines.
Oncology & Infectious Disease Core, Published May 2026. DOI: [Source Generated Data]
Summary: Bypassing the manufacture latency and egg-adaptive mutations inherent to traditional egg-based inactivated influenza virus vaccines, this comparative non-human primate (NHP) study evaluates a quadrivalent, unmodified mRNA vaccine platform formulated within lipid nanoparticles (LNPs). Encoding the seasonal influenza hemagglutinin (HA) profiles of ancestral H1N1, H3N2, and dual Influenza B lineages, the programmatic nucleotide payload elicits an accelerated innate immune signaling cascade. Characterized by the rapid computational activation of transcriptional networks governing antiviral defense, cell migration, and antigen presentation kinetics, the platform structurally expands intermediate monocyte populations. Concurrently, while serum HA-specific antibody titers matched or exceeded licensed frameworks (Vaxigrip and Fluad), the mRNA architecture programmatically drove highly elevated frequencies of HA-specific memory B and T cell repositories directly inside the draining lymph nodes, delivering a high-fidelity genomic baseline optimized for universal affinity maturation and prospective scalable immunizations.
Este estudio muestra que los candidatos a vacunas de ARNm contra la gripe deben evaluarse tanto por la cantidad de anticuerpos que se unen al antígeno como por su capacidad para neutralizar el virus. En el desarrollo posterior, se podría comparar la neutralización entre cepas y usar como medida complementaria la respuesta de células B de memoria en los ganglios linfáticos de drenaje. Sin embargo, el estudio no demostró que una mayor cantidad de células de memoria tisulares prediga una mejor protección en personas. Al interpretar los resultados también deben considerarse las diferencias en la composición de antígenos y las dosis de las vacunas comparadoras. En particular, la intensa respuesta innata observada con esta formulación no modificada de dosis alta pone de relieve tanto una ventaja para el desarrollo como una preocupación por la tolerabilidad. Para elegir un candidato para uso en personas habrá que evaluar el equilibrio entre una respuesta inmunitaria más intensa y la reactogenicidad posterior a la vacunación.