Qué revelan 32 ensayos clínicos sobre la terapia contra el cáncer con CRISPR y los obstáculos en los tumores sólidos
Antecedentes
Incluso dentro de un mismo diagnóstico de cáncer, los tumores varían en sus mutaciones genéticas y estados celulares, y pueden adaptarse a la presión terapéutica y adquirir resistencia. La quimioterapia y la radioterapia también dañan las células normales que se dividen con rapidez. Los fármacos dirigidos suelen perder eficacia ante tumores que eluden una sola vía de señalización. Las terapias con células inmunitarias también se enfrentan a barreras como el agotamiento de las células T y un microambiente tumoral inmunosupresor.
CRISPR/Cas9 es una herramienta de edición genética en la que un ARN guía dirige la proteína Cas9 a una secuencia de ADN específica para eliminar o modificar un gen. Se diferencia de los tratamientos existentes porque puede actuar directamente sobre mutaciones que impulsan el cáncer y ajustar simultáneamente varias propiedades de las células inmunitarias. Sin embargo, la edición fuera del objetivo, los reordenamientos cromosómicos, la baja eficiencia de entrega en el organismo y los complejos procesos de fabricación celular han obstaculizado su aplicación clínica.
Una revisión de 2026 publicada en Frontiers in Oncology examinó la bibliografía de 2013–2026 indexada en PubMed y Web of Science, junto con los registros de ClinicalTrials.gov, para resumir el estado de la investigación clínica y traslacional de las terapias contra el cáncer basadas en CRISPR. Han surgido señales iniciales de actividad clínica con terapias de células inmunitarias editadas ex vivo, pero su aplicación en tumores sólidos sigue siendo limitada. Los 32 ensayos contabilizados por la revisión incluían estudios completados o en curso, así como ensayos interrumpidos, retirados o cuyo reclutamiento aún no había comenzado. Por tanto, el número de ensayos no debe interpretarse como el número de casos en que se ha demostrado eficacia en pacientes.
Hallazgos principales
La revisión abordó tres grandes estrategias terapéuticas: editar ex vivo las células inmunitarias del paciente o de un donante; corregir o destruir directamente las mutaciones que impulsan el cáncer; y modular las vías de señalización y el microambiente que favorecen los tumores. El campo más avanzado era la edición ex vivo de células inmunitarias. Permite evaluar la eficiencia de edición y las variantes anómalas antes de administrar las células, sin tener que distribuir Cas9 por todo el organismo.
Los primeros ensayos en cáncer de pulmón no microcítico (NCT02793856) y cáncer de esófago (NCT03081715) evaluaron la seguridad y la viabilidad mediante la eliminación del gen del punto de control inmunitario PDCD1 en células T. Desde entonces, el desarrollo ha avanzado hacia la edición de múltiples genes. CB-010, un candidato para el linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario, combina la edición de TRAC y PDCD1 con células T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) que reconocen CD19. El candidato CB-011 para mieloma múltiple se dirige al antígeno de maduración de células B (BCMA) y está diseñado para modular TRAC y B2M. CTX112 es un candidato CAR-T dirigido a CD19; la revisión enumera TRAC, B2M, TGFBR2 y Regnase-1 como genes asociados con su enfoque de edición múltiple. Estos diseños buscan reducir al mismo tiempo el rechazo inmunitario, la enfermedad de injerto contra huésped y el agotamiento de las células T.
La revisión indicó que se observaron respuestas objetivas y persistencia de las células editadas en el organismo con productos dirigidos a CD19 y BCMA. Sin embargo, la mayoría de los estudios está en fases iniciales y se han comunicado de forma limitada indicadores de eficacia como la tasa de respuesta objetiva, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Por ello, es difícil determinar la contribución de la propia edición CRISPR a los resultados del tratamiento. A diferencia de los cánceres hematológicos, en los tumores sólidos la matriz extracelular densa, la expresión heterogénea de las dianas y el entorno inmunosupresor dificultan que las células y las herramientas de edición lleguen a todo el tumor.
Implicaciones y perspectivas
El valor clínico actual de CRISPR se aprecia sobre todo en el rediseño preciso de terapias vivas, como las células CAR-T y los linfocitos infiltrantes de tumores. La inactivación de TRAC suprime la expresión del receptor endógeno de células T. En los diseños que insertan un CAR en el locus TRAC, también podría lograrse una expresión más uniforme del CAR. La modulación de B2M se utiliza para reducir la eliminación inmunitaria de las células del donante. De aquí surge también la posibilidad de producir terapias celulares alogénicas “listas para usar” para varios pacientes.
La edición de bases sustituye bases específicas sin provocar roturas de doble cadena en el ADN, mientras que la edición prime también puede generar inserciones o deleciones cortas, además de sustituciones de bases. Combinar estas técnicas con nanopartículas lipídicas o nanotransportadores dirigidos al tumor podría ayudar a aliviar los problemas de entrega en tumores sólidos. En cáncer, estas estrategias de edición y entrega in vivo siguen principalmente en fase de exploración preclínica.
Persisten varios retos. Es necesario hacer un seguimiento a largo plazo de los cortes fuera del objetivo y los reordenamientos cromosómicos, y comunicar la eficiencia de edición, la persistencia celular y las tasas de respuesta objetiva con criterios uniformes entre ensayos. El control de calidad de la fabricación y la validación regulatoria también se vuelven más complejos a medida que aumenta el número de genes editados. Esta revisión es narrativa, no un metanálisis que integre estadísticamente los resultados de ensayos clínicos; por ello, las señales prometedoras de seguridad no deben presentarse como beneficios de supervivencia establecidos. El alcance de la revisión y los diseños de los ensayos pueden consultarse en la revisión completa.
The advent of CRISPR/Cas9 genome editing has significantly transformed the landscape of cancer therapeutics by facilitating precise and programmable manipulation of disease-associated genetic modifications. This review comprehensively evaluates the current clinical and translational landscape of CRISPR/Cas9-based cancer therapies through an analysis of published literature and registered clinical trials. The current CRISPR/Cas9 applications in oncology are primarily centred on three mechanistic strategies: immune cell engineering for enhanced tumor recognition, direct targeting of oncogenic mutations, and modulation of tumor-supportive pathways. Analysis of 32 clinical trials indicates that CRISPR-based interventions have demonstrated encouraging safety profiles and early signs of clinical activity, particularly in
Un escenario de desarrollo realista consiste en suministrar células CRISPR-CAR-T alogénicas fabricadas de antemano a pacientes con cánceres hematológicos en recaída o refractarios. Esto podría reducir la carga de fabricar células para cada paciente y permitir estandarizar la producción, pero esta revisión por sí sola no demuestra que se acorten los plazos de suministro ni que bajen los costes. La expansión clínica requerirá evaluaciones de la edición fuera del objetivo y las anomalías cromosómicas, consistencia de fabricación y datos de seguimiento a largo plazo.
Se están desarrollando distintos enfoques de terapia celular para tumores sólidos. La revisión describe un ensayo de linfocitos infiltrantes de tumores editados en CISH para cánceres gastrointestinales y un ensayo de células CAR-T con eliminación de TGFBR2 y dirigidas a IL13Rα2 para glioblastoma y astrocitoma con mutación de IDH de grado 3–4. Son ejemplos de desarrollo; no demuestran la eficacia terapéutica ni qué enfoque debería priorizarse. Si no se resuelven la penetración tumoral y la heterogeneidad de los antígenos, una mayor precisión de edición por sí sola puede tener un impacto clínico limitado.