Los niveles de enzimas hepáticas mejoraron tras añadir sirolimus en cuatro casos de toxicidad hepática después de terapia génica para la DMD
Una serie de casos informa de una mejoría de los niveles elevados de enzimas hepáticas tras añadir sirolimus en cuatro pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) que habían recibido terapia génica con AAV. En pacientes cuyas alteraciones analíticas habían mejorado temporalmente o empeorado durante el tratamiento con dosis altas de corticoesteroides, la gamma-glutamiltransferasa (GGT) se normalizó y los niveles de transaminasas mejoraron en un plazo de 2–4 semanas tras añadir sirolimus. Al tratarse de una pequeña serie observacional sin grupo de comparación, el informe no establece la eficacia de sirolimus.
El informe aborda la toxicidad hepática después de la administración de delandistrogene moxeparvovec-rokl (nombre comercial Elevidys), una terapia génica para la DMD basada en virus adenoasociados (AAV). En los antecedentes del resumen, los autores explican que se había observado toxicidad hepática tras este tratamiento y que, hasta el momento del informe, dos casos habían evolucionado a insuficiencia hepática y muerte. Esos casos son distintos de los cuatro pacientes cuya evolución se describe aquí.
Los pacientes eran cuatro niños varones que desarrollaron inflamación hepática aguda tras recibir terapia génica en un centro médico universitario. Tenían entre 5 y 16 años y pesaban entre 20,8 y 56,7 kg; la mediana del peso era de 32,5 kg. Los cuatro recibían tratamiento prolongado con corticoesteroides para la DMD desde antes de la terapia génica. Tres podían caminar; este dato describe las características de los pacientes y no es un resultado que indique recuperación de la función motora tras recibir sirolimus.
En los cuatro se elevaron los niveles de enzimas hepáticas entre 5 y 7 semanas después de la terapia génica. El equipo médico aumentó las dosis de corticoesteroides en respuesta a las alteraciones analíticas, pero los valores solo mejoraron temporalmente o empeoraron. Después añadió sirolimus oral, principalmente con el objetivo de modular la respuesta inmunitaria de las células T. La concentración sanguínea mínima objetivo era de 3–7 ng/mL. Se realizaron seguimiento clínico y análisis repetidos, además de evaluaciones cardíacas y funcionales conforme a los procedimientos asistenciales del centro.
En las 2–4 semanas posteriores a la adición de sirolimus, se observó la normalización de la GGT y una mejoría de los niveles de transaminasas. Esto no significa que todos los niveles de enzimas hepáticas volvieran a valores normales. Sirolimus se administró durante 4–12 semanas, periodo en el que fue posible reducir las dosis de corticoesteroides. No se notificaron alteraciones de la función sintética hepática ni infecciones graves en estos pacientes. Estos son los hallazgos de seguridad observados; no significan que no hubiera ningún acontecimiento adverso ni que se haya establecido la seguridad a largo plazo.
Los autores interpretaron la evolución como indicativa de un patrón de inflamación hepática subaguda que aparece semanas después de la terapia génica con AAV, y como respaldo a la posible utilidad de inhibidores de mTOR como sirolimus. Sin embargo, los pacientes también recibieron corticoesteroides y no hubo grupo de comparación, por lo que no es posible determinar por separado cuánto contribuyó sirolimus a la mejoría. El hecho de que el fármaco se utilizara con el objetivo de modular las células T tampoco significa que este estudio haya demostrado el mecanismo de la toxicidad hepática o la vía de acción del fármaco.
El resumen proporcionado no presenta los valores de enzimas hepáticas de cada paciente, los resultados del seguimiento a largo plazo ni los hallazgos específicos de las evaluaciones cardíacas y funcionales. El informe ofrece una pista para estudiar estrategias adicionales de inmunomodulación cuando la toxicidad hepática no mejora lo suficiente con corticoesteroides, pero no establece un tratamiento estándar ni demuestra un efecto preventivo frente a la insuficiencia hepática. Los detalles están disponibles en el resumen del artículo en PubMed.
ANTIEDAD: La terapia génica mediada por virus asociados a adenovirus (AAV) con delandistrogene moxeparvovec-rokl (Elevidys®) es un tratamiento aprobado para pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). Si bien generalmente es bien tolerada, se ha observado hepatotoxicidad después de su administración, lo que lleva a la insuficiencia hepática y la muerte en dos casos informados hasta la fecha. MÉTODOS: Esta es una serie de casos que describe a cuatro pacientes masculinos con DMD que recibieron delandistrogene moxeparvovec-rokl en un centro médico académico único y desarrollaron inflamación hepática aguda. Todos los pacientes recibieron corticosteroides, con dosis aumentadas a medida que se desarrollaban anormalidades, seguidas de la adición de sirolimus oral (meta de suero: 3-7 ng/ml), que se utilizó principalmente para la inmunomodulación de células T. El monitoreo incluyó un seguimiento clínico cercano, pruebas de laboratorio seriadas y evaluaciones cardíacas y funcionales según el protocolo institucional. RESULTADOS: Los pacientes tenían entre 5 y 16 años de edad y un peso entre 20,8 y 56,7 kg (mediana: 32,5 kg). Tres niños podían caminar. Los cuatro pacientes estaban recibiendo corticosteroides crónicos para el tratamiento de DMD antes de la administración de delandistrogene moxeparvovec-rokl. Todos los casos desarrollaron elevaciones de enzimas hepáticas cinco a siete semanas después de la terapia génica. El tratamiento con altas dosis de corticosteroides llevó a una mejora transitoria o empeoramiento de las anormalidades de laboratorio, y la iniciación de la terapia adyuvante con sirolimus dio como resultado la normalización de la gamma-glutamil transferasa y la mejora de las transaminasas dentro de dos a cuatro semanas. La duración del tratamiento con sirolimus varió de cuatro a doce semanas, durante las cuales los corticosteroides se redujeron con éxito. Ninguno de los pacientes experimentó disfunción sintética hepática o infecciones graves. CONCLUSIONES: Estos casos ilustran un patrón subagudo de inflamación hepática después de la terapia génica con AAV y respaldan el posible papel de los inhibidores de mTOR en el manejo de la hepatotoxicidad relacionada con AAV.
Este estudio aporta una pista clínica para seguir investigando la adición de sirolimus cuando las alteraciones de las enzimas hepáticas tras la terapia génica para la DMD no mejoran lo suficiente pese al aumento de las dosis de corticoesteroides. En particular, la elevación de las enzimas entre 5 y 7 semanas después de la terapia génica y la posibilidad de reducir las dosis de corticoesteroides durante el tratamiento combinado pueden orientar los aspectos que se evalúen en futuros estudios. Sin embargo, cuatro casos no permiten demostrar la prevención de la insuficiencia hepática ni una mejora general de la seguridad de la terapia génica. Los estudios comparativos futuros deben evaluar los cambios en los niveles de enzimas hepáticas junto con la función hepática, las infecciones, la cantidad de corticoesteroides utilizada y la evolución a largo plazo.