Antecedente

El cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno (estrogen receptor-positive, ER+) es el subtipo más común, que representa aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer de mama. En las pacientes posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa (aromatase inhibitor, AI), que bloquean la producción de estrógeno, se utilizan ampliamente como tratamiento endocrino primario estándar. Es el principio de agotar las hormonas femeninas que promueven el crecimiento del tumor, provocando la muerte de las células cancerosas.

El problema radica en que la respuesta al tratamiento varía enormemente de un paciente a otro. Mientras que algunos pacientes presentan una supresión tumoral a largo plazo, muchos otros no responden al fármaco o desarrollan resistencia poco después del inicio del tratamiento, lo que provoca la progresión de la enfermedad. Las investigaciones anteriores se han centrado principalmente en identificar mutaciones específicas ocurridas en el ADN de las células cancerosas. Sin embargo, el análisis de la secuencia del genoma por sí solo no era suficiente para explicar adecuadamente los cambios en el estado celular y las interacciones dinámicas con el entorno inmunitario que ocurren durante el proceso de administración de fármacos. Esta fue la razón por la cual se hacía urgente la necesidad de estudios de seguimiento precisos capaces de captar los sutiles cambios moleculares que tienen lugar dentro del tumor antes y después del tratamiento.

Hallazgos clave

Un equipo de investigación internacional llevó a cabo un análisis longitudinal de células individuales en tejidos de pacientes con cáncer de mama benigno (ER positivo) que recibían tratamiento con IA. Al medir simultáneamente la expresión génica y el grado de apertura de las regiones reguladoras del genoma a nivel de célula individual, capturaron las bifurcaciones moleculares que determinan la sensibilidad y la resistencia a los fármacos.

Los resultados del análisis mostraron que los tumores con alta sensibilidad a la IA presentaban características distintivas incluso antes del tratamiento. Se observó una alta activación de las señales de transducción de estrógeno y de los potenciadores (enhancers) asociados al receptor de estrógeno (ER), regiones que promueven la expresión génica. Además, se acompañó estrechamente de una respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células T activas dentro del microambiente tumoral. Esto indica que las células cancerosas mantenían una fuerte dependencia del estrógeno y se encontraban en un estado vulnerable a los ataques del sistema inmunológico.

Por el contrario, los tumores que adquirieron resistencia a la medicación reestructuraron epigenéticamente los potenciadores de detección hormonal y activaron la vía de señalización de los andrógenos. Al bloquearse el estrógeno, cambiaron las características de las regiones reguladoras de los genes, utilizando así la señalización de las hormonas masculinas como un motor alternativo para la proliferación tumoral. En este proceso, también se observó la reconfiguración del microambiente tumoral para evadir el ataque de las células inmunitarias. Aunque la secuencia de bases del gen en sí no había cambiado, se explicó que esto permitía sortear la presión farmacológica mediante el cambio de los interruptores que regulan la expresión génica.

Significado y perspectivas

Su valor académico radica en demostrar que la resistencia al tratamiento hormonal no es simplemente una deficiencia genética, sino una respuesta compleja donde se entrelazan las alteraciones epigenéticas y la evasión de la vigilancia inmunitaria. Ha proporcionado dianas concretas necesarias para diseñar estrategias terapéuticas personalizadas para los pacientes.

Se abrió la posibilidad de utilizarlo como biomarcador para predecir la respuesta al tratamiento. Al evaluar la actividad de las células T del paciente y el estado de los potenciadores vinculados a ER en las etapas iniciales del tratamiento, es posible seleccionar de antemano a los pacientes que responderán bien al tratamiento con IA de forma aislada. Se prevé que también se impulse el desarrollo de terapias combinadas que tienen como objetivo el sistema de señalización del receptor de andrógenos, identificado como un mecanismo de resistencia, y los potenciadores de detección hormonal.

Aún persisten desafíos por resolver para su aplicación en la práctica clínica real. La tecnología de análisis de células individuales a gran escala es costosa y el procesamiento de datos es complejo, lo que eleva la barrera de entrada para su uso como prueba rutinaria en hospitales generales. Se requieren ensayos clínicos adicionales para confirmar si este descubrimiento se reproduce en cohortes grandes de pacientes de diversas razas y estadios de la enfermedad.