Antecedentes

Un ensayo de fase 1 en el que se trasplantaron células madre y progenitoras neurales derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a cuatro pacientes con lesión medular cervical completa en fase subaguda cumplió el criterio de valoración de seguridad de 52 semanas. El seguimiento individual, de 2–4 años en total, no detectó tumores ni acontecimientos adversos relacionados con las células trasplantadas. Sí se produjeron acontecimientos adversos relacionados con la cirugía y los inmunosupresores, y el estudio no pudo determinar si las mejoras funcionales observadas se debieron al trasplante celular.

En las lesiones medulares, la cirugía de descompresión y estabilización y la rehabilitación tienen una capacidad limitada para reconstruir los circuitos neurales dañados. En estudios previos con animales, el equipo observó recuperación de la función motora tras trasplantar células madre y progenitoras neurales derivadas de iPSC. ¿Podrían obtenerse resultados similares en personas? Primero había que evaluar los riesgos de proliferación celular anómala, cirugía dentro de la médula espinal e inmunosupresión. Publicado en Nature Medicine, este primer ensayo de aplicación en seres humanos priorizó la evaluación de estos aspectos de seguridad.

Hallazgos principales

El ensayo siguió un diseño abierto de un solo grupo, sin grupo de control. Todos los participantes eran hombres japoneses, de 26–66 años, con niveles neurológicos de lesión C4–C6. El día del trasplante se confirmó de nuevo que su grado en la escala de deterioro de la Asociación Estadounidense de Lesión Medular (AIS) era A. Esta clasificación corresponde a una lesión neurológicamente completa, sin conservación de la sensibilidad en los segmentos sacros más caudales, S4–S5, ni de determinadas funciones sensitivas y motoras anales. No significa que la médula espinal estuviera seccionada anatómicamente por completo; el ensayo excluyó las lesiones por sección medular.

Los investigadores diferenciaron en células madre y progenitoras neurales las iPSC obtenidas de sangre de cordón umbilical de un donante sano. Entre 15 y 27 días después de la lesión, inyectaron una sola vez 2 millones de células en el epicentro de la lesión de cada paciente. El inmunosupresor tacrolimus se inició el día anterior al trasplante, se mantuvo durante seis meses y, según el calendario previsto, se reduciría progresivamente hasta suspenderlo a más tardar al noveno mes. Los participantes también recibieron rehabilitación dentro de los parámetros habituales.

El criterio principal de valoración fue la seguridad durante el periodo de intervención de 52 semanas. Se evaluaron la gravedad de todos los acontecimientos adversos y su relación con las células, la cirugía o la inmunosupresión. Se contabilizaron 84 acontecimientos adversos en total, contando por separado los episodios repetidos. Los acontecimientos moderados relacionados con la cirugía fueron el aumento de las secreciones de las vías respiratorias superiores y la fuga de líquido cefalorraquídeo. Se consideró que 22 acontecimientos leves o moderados estaban relacionados con tacrolimus.

Se notificó un episodio de hiperpotasemia transitoria que cumplía la definición de acontecimiento adverso grave. Se resolvió espontáneamente y sin síntomas; los investigadores interpretaron que era más probable que se debiera a un artefacto del proceso de extracción de sangre que a una alteración clínica real. No hubo acontecimientos adversos graves atribuidos a las células trasplantadas.

La resonancia magnética (RM) durante el periodo de intervención de 52 semanas y la tomografía por emisión de positrones (PET) a las 24 semanas del trasplante no mostraron hallazgos indicativos de proliferación celular anómala. La observación continuó y el seguimiento total de los cuatro pacientes fue de 2, 2,5, 3 y 4 años. Durante ese periodo no se identificaron tumores, anomalías de imagen relacionadas con las células trasplantadas ni deterioro neurológico inesperado.

En las evaluaciones funcionales exploratorias, la mediana de la mejora de la puntuación motora respecto al valor basal a las 52 semanas fue de 13 puntos; las mejoras individuales oscilaron entre 10 y 40 puntos. Dos pacientes pasaron del grado A de la AIS a los grados C y D, respectivamente. La mejora numérica fue mayor que la observada en datos de pacientes registrados previamente, pero no se trató de una comparación aleatorizada y controlada. No se pueden descartar la recuperación espontánea ni las diferencias en la selección de pacientes, por lo que no es posible confirmar que la mejora sea un efecto del tratamiento.

Significado y perspectivas

El estudio mostró la viabilidad clínica de administrar en la médula espinal células alogénicas derivadas de iPSC sometidas a control de calidad y realizar un seguimiento. Sin embargo, que las imágenes no muestren tumores no demuestra la supervivencia, la diferenciación ni la integración de las células en los circuitos neurales. Los investigadores señalaron que no pudieron confirmar directamente estos resultados.

La muestra de cuatro participantes, todos hombres japoneses, limita la generalización de los resultados. También debe mantenerse la vigilancia a largo plazo para evaluar la aparición tardía de tumores y los riesgos inmunitarios crónicos. Los próximos ensayos controlados deberán establecer la relación causal y la persistencia de las mejoras funcionales, además de evaluar el balance global de riesgos y beneficios, incluida la cirugía invasiva y la inmunosupresión.

El diseño y los resultados del estudio se basan en el texto completo del artículo proporcionado.