Antecedentes

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han revelado vínculos entre numerosas variantes genéticas y fenotipos, pero la mayoría de estas variantes se encuentran en regiones no codificantes que no alteran directamente los aminoácidos de las proteínas. La comunidad científica ha considerado que estas variantes actúan como loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL), regulando los niveles de ARN mensajero (ARNm) de los genes objetivo. Esta es la razón por la cual numerosos investigadores han acumulado datos transcriptómicos para intentar explicar la base de los fenotipos.

Sin embargo, el análisis transcriptómico por sí solo ha sido insuficiente para esclarecer completamente el mecanismo biológico de las variantes de riesgo de enfermedades. Se han descubierto con frecuencia casos en los que, a pesar de no haber diferencias claras en los niveles de expresión génica, el estado celular cambia drásticamente debido a cambios en los socios de unión de las proteínas o en la eficiencia del ensamblaje de complejos. Capturar a escala genómica cómo las variantes genéticas, tras pasar por el amortiguamiento a nivel de transcripción, se reestructuran a nivel de la red de unión de proteínas seguía siendo un desafío técnico.

Hallazgos clave

Los investigadores desarrollaron una plataforma de cribado genómico a gran escala para medir sistemáticamente el impacto de las variantes genéticas en el nivel de interacción proteica, utilizando el modelo de Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza). Al combinar el análisis de complementariedad de fragmentos de proteínas (PCA) con tecnologías de secuenciación de alto rendimiento, se realizó un seguimiento cuantitativo de la fuerza de unión de miles de pares de proteínas en una biblioteca de cepas recombinantes con diversos antecedentes genéticos.

A través de esto, los investigadores identificaron a nivel del genoma completo los loci de rasgos cuantitativos de interacción proteica (piQTL), que son loci genéticos que regulan directamente la fuerza de unión de los complejos proteicos. Los resultados del análisis mostraron que múltiples piQTL regulaban específicamente la fuerza de unión física sin acompañarse de cambios en los niveles de expresión génica (eQTL) de dichas proteínas.

En particular, ciertas variantes genéticas reconfiguraron la topología de la red al aumentar la afinidad de unión dentro de complejos de señalización específicos o al bloquear uniones competitivas, sin alterar significativamente la concentración total de las proteínas. Esto constituye una evidencia clara de que las variantes genéticas van más allá de simplemente aumentar o disminuir la cantidad de componentes celulares, controlando directamente la composición de los complejos y la disposición de las interacciones.

Significado y perspectivas

Este descubrimiento sienta las bases para expandir el paradigma de la investigación en genética molecular desde un enfoque centrado en el transcriptoma hacia uno centrado en las redes de interacción proteica. Se ha creado un nuevo eje de coordenadas para interpretar los mecanismos de acción de numerosas variantes no codificantes y sustituciones de aminoácidos conservados que presentaban dificultades de interpretación funcional debido a la ausencia de cambios en la expresión génica.

Por supuesto, existen limitaciones para aplicar directamente las reglas de la red piQTL confirmadas en el modelo de levadura a células humanas, que poseen estructuras tisulares complejas y sistemas de modificación postraduccional. Las investigaciones futuras se centrarán en validar piQTL específicos de tejido en células madre pluripotentes inducidas humanas o sistemas de organoides de cáncer, y en esclarecer el impacto de las modificaciones postraduccionales (PTM) en la reestructuración de las redes de unión.