Edición genética para reducir la carga de las dosis repetidas

En un ensayo exploratorio con 10 personas con amiloidosis ATTR hereditaria, se observó una reducción de la transtiretina (TTR) en sangre hasta la semana 72 tras una sola dosis del tratamiento de edición genética ART001. En ese momento, la reducción media fue del 84 % y del 92 % en los grupos de 0,7 mg/kg y 1,0 mg/kg, respectivamente, con tres participantes en cada grupo. La reducción de una proteína en sangre, por sí sola, no demuestra una mejoría de los síntomas ni una ralentización de la progresión de la enfermedad.

La amiloidosis ATTR es una enfermedad en la que la proteína TTR se pliega de forma anómala y se acumula en los tejidos. Su depósito en los nervios periféricos o el corazón puede causar neuropatía y miocardiopatía. Los tratamientos existentes que actúan sobre el ARN mensajero (ARNm) de la TTR requieren dosis repetidas. ART001 busca inactivar el propio gen TTR en las células hepáticas para suprimir la producción de la proteína durante un periodo prolongado tras una sola dosis.

ART001 es un tratamiento de edición genética CRISPR-Cas9 in vivo. Las nanopartículas lipídicas (LNP) llevan a las células hepáticas el ARNm que codifica Cas9 y un ARN guía único (sgRNA) dirigido al gen TTR. Aunque transporta ARN, está diseñado para editar el gen TTR, a diferencia de la interferencia por ARN, que tiene como diana el ARNm de TTR.

Resultados a las 72 semanas en los dos grupos de dosis altas, con tres participantes cada uno

Estos resultados constituyen un informe provisional de un ensayo de un solo centro, abierto, no aleatorizado y de un único grupo, iniciado por investigadores. Las 10 personas con ATTR hereditaria presentaban síntomas de polineuropatía sensitivomotora. Recibieron una sola dosis en uno de seis niveles, de 0,05–1,0 mg/kg, calculados según la cantidad total de ARN. Los grupos de 0,7 mg/kg y 1,0 mg/kg tuvieron tres participantes cada uno; los demás grupos, uno cada uno. Al no haber grupo placebo, se compararon los resultados posteriores al tratamiento de cada participante con sus propios valores previos.

En los grupos de 0,7 mg/kg y 1,0 mg/kg, la TTR en sangre disminuyó una media del 86 % y el 92 % a las 4 semanas, respectivamente. A las 72 semanas, los niveles seguían un 84 % y un 92 % por debajo del valor inicial, respectivamente. Una persona que recibió 0,5 mg/kg presentó una reducción del 76 % a las 72 semanas. El periodo de observación respaldado por estos resultados es de 72 semanas. No se ha confirmado que el efecto dure más de dos años ni que sea permanente.

No se notificaron reacciones relacionadas con la infusión ni acontecimientos adversos graves, aunque sí hubo acontecimientos adversos después del tratamiento. En el grupo de 1,0 mg/kg se notificaron un aumento transitorio de la alanina aminotransferasa (ALT) e hipertrigliceridemia de grado 3. La ALT volvió a la normalidad en la visita de la semana 2 sin intervención, y la hipertrigliceridemia se normalizó en un plazo de una semana tras el tratamiento farmacológico. El «grado 3», que describe la intensidad del acontecimiento, debe distinguirse de su clasificación como «acontecimiento adverso grave». Todos los participantes recibieron como premedicación esteroides y bloqueantes de los receptores de histamina H1 y H2 antes de la infusión. Los investigadores también plantearon que las enfermedades subyacentes o la premedicación con esteroides podrían haber influido en la hipertrigliceridemia.

Persisten preguntas sobre la relación entre la reducción de TTR y el beneficio clínico

En los seis participantes de los dos grupos de dosis altas, las puntuaciones de discapacidad por neuropatía se mantuvieron estables hasta la semana 72. Otras evaluaciones exploratorias neurológicas y cardíacas tampoco mostraron una mejoría significativa. Al tratarse de un estudio pequeño sin grupo de control, la estabilidad de las puntuaciones no permite afirmar que ART001 frenara la progresión de la enfermedad.

La distribución de 10 participantes en seis grupos de dosis limita la evaluación de los efectos específicos de cada dosis y de los acontecimientos adversos poco frecuentes. El registro retrospectivo del ensayo es otra limitación, y la seguridad y el beneficio clínico después de la semana 72 siguen sin determinarse. La empresa desarrolladora, Accuredit Therapeutics, proporcionó el fármaco del estudio y algunos autores eran empleados de la empresa. Estos resultados aportan una base para nuevas investigaciones clínicas, pero se necesitan ensayos comparativos más amplios y un seguimiento prolongado para evaluar la superioridad frente a los tratamientos existentes o la seguridad a largo plazo.

El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el artículo original de Frontiers in Medicine.