Antecedentes

Los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH) experimentan una alteración persistente en la eliminación del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) debido a un defecto genético. Los métodos estándar existentes, como los inhibidores de la familia de las estatinas o los anticuerpos inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), han contribuido a reducir las concentraciones lipídicas en sangre. Sin embargo, existía el problema de la adherencia al tratamiento, ya que los pacientes debían administrar medicamentos periódicamente durante toda su vida.

A diferencia de los tratamientos génicos ex vivo, la edición del genoma in vivo, que entrega directamente las moléculas terapéuticas a los órganos internos del cuerpo humano, presenta una complejidad técnica mucho mayor. La tecnología CRISPR-Cas9 de primera generación inducía roturas en la doble cadena del ADN (DSB), lo que generaba preocupaciones sobre la seguridad, como deleciones cromosómicas masivas o translocaciones. Esta nueva investigación combinó nanopartículas lipídicas (LNP) dirigidas a los hepatocitos con un editor de bases de adenina (ABE) que realiza una conversión precisa mediante la modificación de una sola base, probando en la etapa clínica un nuevo enfoque capaz de normalizar los lípidos sanguíneos con una única administración durante toda la vida.

Hallazgos clave

El ensayo Heart-1 de fase I clínica se llevó a cabo en pacientes adultos con FH heterocigota (HeFH) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica grave, mediante un diseño de dosis escalonada por vía intravenosa. El tratamiento de edición de bases in vivo VERVE-101 consiste en una ARN mensajero (ARNm) y un ARN guía que transportan lipopartículas lipídicas (LNP), diseñados para sustituir una adenina específica por guanina en un sitio donador de empalme particular del gen PCSK9 dentro de los hepatocitos.

El equipo de investigación aumentó gradualmente la dosis administrada desde 0,1 mg/kg hasta 0,6 mg/kg, monitoreando la seguridad y la eficacia en la reducción de lípidos. En los grupos de tratamiento con dosis de 0,45 mg/kg y 0,6 mg/kg, que alcanzaron la concentración terapéutica, se indujo con éxito la edición del gen diana PCSK9 en el tejido hepático. Como resultado, los niveles de proteína PCSK9 en sangre disminuyeron hasta un 84 %, y los niveles de colesterol LDL en sangre de los pacientes se redujeron hasta un 55 % en comparación con los valores basales. Este efecto hipolipemiante se mantuvo estable durante más de un año después de una única administración.

En la evaluación de seguridad, se observó que la mayoría de los pacientes experimentaron reacciones leves y transitorias relacionadas con la infusión y un aumento temporal de las enzimas hepáticas (ALT/AST), seguidas de una recuperación espontánea. Se reportaron eventos cardiovasculares en un grupo de pacientes de alto riesgo con antecedentes de infarto de miocardio, pero el comité independiente de monitoreo de seguridad de los datos (DSMB) evaluó que esto era coherente con las características de la enfermedad basal del grupo de pacientes que padecen enfermedad coronaria progresiva.

Significado y perspectivas

Este estudio constituye los primeros resultados de validación clínica en el mundo que logran corregir permanentemente genes causantes de enfermedades mediante la edición precisa de bases en hepatocitos humanos in vivo. El hecho de demostrar directamente en seres humanos que es posible controlar genes diana in vivo únicamente mediante la sustitución de una sola base, sin cortes de doble cadena del ADN, anuncia un cambio de paradigma en la medicina genómica. El concepto de tratamiento "de una sola vez" (one-and-done), que reduce permanentemente el riesgo de enfermedades cardiovasculares crónicas con una única inyección intravenosa sin necesidad de medicación regular, ha entrado en la fase de concreción.

También existen desafíos claros que deben resolverse antes de la comercialización. Es necesario confirmar la persistencia a largo plazo de la edición de bases en el organismo y la aparición de mutaciones fuera del objetivo (off-target) mediante estudios de seguimiento a largo plazo. Asimismo, se debe investigar la expansión de los vectores de entrega a tejidos distintos al hígado y la minimización de la respuesta inmunitaria frente a las nanopartículas lipídicas (LNP). El equipo de investigación está desarrollando ensayos clínicos posteriores para la siguiente generación de terapias de edición de bases, que cuentan con un perfil de seguridad significativamente mejorado.