Antecedentes: disfunción de Cx26 y pérdida auditiva

La conexina 26 (Cx26), codificada por GJB2, es una proteína que ayuda al intercambio de sustancias entre las células de la cóclea. Una revisión publicada en International Journal of Molecular Sciences sintetiza la estructura de esta proteína y los mecanismos de enfermedad asociados a distintas variantes, y describe estrategias terapéuticas preclínicas y los desafíos pendientes. Como se trata de una revisión de estudios previos, los resultados presentados deben interpretarse teniendo en cuenta los sujetos y las medidas de evaluación de cada estudio.

Según la revisión, las variantes de GJB2 representan hasta el 50 % de los casos de pérdida auditiva autosómica recesiva no sindrómica en algunas poblaciones. Esto no significa que constituyan la mitad de los casos de pérdida auditiva en todo el mundo. Según la combinación de variantes heredadas, la afección puede ir desde una pérdida auditiva congénita grave hasta un deterioro auditivo que progresa gradualmente.

Seis subunidades de Cx26 se ensamblan para formar un hemicanal, que se une a otro hemicanal de una célula vecina y forma un canal de unión gap compuesto por 12 subunidades. En la cóclea, estos canales facilitan el movimiento de iones, metabolitos y moléculas de señalización a través de redes que incluyen células de soporte. Las células ciliadas sensoriales no están conectadas directamente a estas uniones gap. La señalización y el apoyo metabólico de las células circundantes contribuyen indirectamente al desarrollo y la función de las células ciliadas.

Hallazgos principales: la pérdida y la hiperactividad del canal son problemas distintos

La revisión clasifica las alteraciones de Cx26 en pérdida de proteína funcional, defectos de ensamblaje o transporte a la membrana celular, y apertura o cierre anómalos del canal. Por ejemplo, c.35delG es una variante que altera el marco de lectura y provoca una terminación prematura y la producción de una proteína truncada no funcional. En cambio, algunas variantes dejan los hemicanales abiertos de forma anómala, lo que causa una entrada excesiva de calcio y una salida excesiva de ATP, con el consiguiente daño celular. Por eso, un enfoque que aumente uniformemente la actividad del canal puede no ser adecuado para todas las variantes.

Los estudios estructurales también muestran diferencias según el factor regulador. En una estructura con calcio unido descrita en la revisión, se propuso un modelo en el que una barrera eléctrica limita el movimiento de cationes, en lugar de bloquear físicamente el poro. Sin embargo, hacen falta más estudios para confirmar que el ion unido sea calcio. La acidificación intracelular se relaciona con la oclusión del poro asociada al movimiento de la región citoplasmática, mientras que el dióxido de carbono se vincula a la constricción del poro asociada a cambios en la estructura del extremo N. La estructura de la región citoplasmática aún no se conoce por completo, y la revisión señala como limitación la incertidumbre sobre hasta qué punto las estructuras obtenidas con proteína purificada reproducen el entorno de una membrana celular real.

El momento en que aparece la disfunción también influye en la estrategia terapéutica. En estudios con animales sintetizados por la revisión, las alteraciones de la señalización de ATP y calcio en las primeras etapas del desarrollo auditivo dificultaron la maduración de los tejidos. En la cóclea madura, los problemas de equilibrio del potasio y de suministro de metabolitos contribuyen al deterioro auditivo. Esto apunta a que la pérdida auditiva es difícil de explicar únicamente por una alteración del reciclaje de potasio.

Implicaciones y perspectivas: distinguir la restauración estructural de la recuperación auditiva

Las terapias génicas dirigidas a GJB2 que aborda la revisión siguen en fase preclínica. Algunos estudios en ratones informaron mejoras auditivas tras administrar un gen normal mediante un virus adenoasociado (AAV). Sin embargo, en estudios iniciales, la restauración de la red de uniones gap y la reducción de la muerte celular no se tradujeron en una mejora significativa de los umbrales auditivos.

Un estudio de edición de bases dirigido a la variante R75W informó la corrección de la variante en células humanas y la restauración de la estructura de las uniones gap en células de soporte de ratones transgénicos. Estos resultados no permiten calcular una tasa de recuperación de la audición normal. También se estudian oligonucleótidos antisentido que inhiben los transcritos de la variante y chaperonas farmacológicas que ayudan a las proteínas a llegar a la membrana celular.

Para la aplicación clínica aún deben validarse la administración a las células diana, el momento del tratamiento, la duración del efecto y la seguridad. En particular, la edición de bases requiere evaluar las modificaciones no deseadas en sitios fuera del objetivo y en bases cercanas, así como los efectos de la expresión prolongada de la enzima editora. En el material proporcionado no se identificó una base para traducir los momentos del tratamiento según el desarrollo de los animales a una edad específica en humanos. Los implantes cocleares son una opción clínica de manejo consolidada, mientras que las terapias dirigidas a la causa genética siguen en fase de investigación. La revisión propone orientar los próximos estudios teniendo en cuenta tanto la función de cada variante como la etapa de desarrollo de la cóclea.

Fuente: Texto completo de la revisión sobre la estructura de Cx26, los mecanismos de las variantes y las perspectivas terapéuticas